涂波，聶為民，趙敏

自發(fā)性細菌性腹膜炎診斷現(xiàn)狀

涂波，聶為民，趙敏

自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneousbacterialperitonitis,SBP）是肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一。雖然美國肝病研究學會和歐洲肝臟研究學會對SBP給出了明確定義，但在臨床實際工作中對SBP的診斷方法還存在很大的爭議。本文就SBP的診斷現(xiàn)狀予以概述。

腹膜炎；肝??；診斷；總結(jié)性報告專題

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病，由一種或多種病因長期或反復作用形成的彌漫性肝損傷。自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneousbacterialperitonitis，SBP）是在肝硬化合并腹水的基礎上發(fā)生的嚴重的細菌感染。在無癥狀的門診患者中發(fā)病率較低（≤3.5%），但在住院的情況下發(fā)病率明顯升高（8%～36%），且復發(fā)率較高（34%），SBP首次發(fā)作時院內(nèi)病死率可達10%～50%，此后的1年病死率為31%～93%，及時診斷和治療可將SBP的病死率降至20%左右[1-3]。部分SBP缺乏典型的臨床表現(xiàn)，早期診斷存在一定困難?，F(xiàn)行的診斷標準與臨床實際操作存在不一致的地方。本文就有關肝硬化合并SBP的診斷現(xiàn)狀及研究進展進行綜述。

1 我國SBP診斷演變及現(xiàn)狀

我國的SBP診斷參考標準最早是由全國腹水學術(shù)討論會于1989年制定的[2]，該標準由于實用性差已被淘汰。2003年翁心華[3]對以上標準進行修改：腹水WBC數(shù)量超過0.5×109/L或多核細胞超過0.25×109/L，或腹水培養(yǎng)陽性是啟動抗菌治療的依據(jù)，主張在治療5～7 d后復查腹水，若腹水白細胞降至0.5×109/L或多核細胞數(shù)量降至0.25×109/L以下，則認為治療獲得顯效，可以考慮改口服抗生素進行預防性用藥。在國際上，近期更新了肝硬化并發(fā)腹水診療的相關指南。美國肝病研究學會[4]及歐洲肝臟研究學會[5]對于SBP的一致定義是：腹水多型核中性粒細胞（polymorphonuclear neutrophils,PMN）計數(shù)≥250/mm3，并排除腹腔臟器穿孔等引起的繼發(fā)感染。上述2個機構(gòu)均同時提及在PMN＜250/mm3的情況下也存在SBP，但并未給出一致的明確的定義。其中美國肝病研究學會提到，當患者PMN＜250/mm3并且存在腹膜炎的癥狀和體征時可以給予經(jīng)驗性抗感染治療（如靜脈滴注頭孢噻肟，2 g，1次/8h）；歐洲肝臟研究學會則指出，患者PMN＜250/mm3時，如果出現(xiàn)全身炎癥表現(xiàn)則給予抗感染治療，如果無任何癥狀而腹水培養(yǎng)陽性則須再次行腹腔穿刺，留取腹水進行化驗，以決定是否須要進行抗生素治療。

我們在臨床實際工作中發(fā)現(xiàn)，SBP的典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹瀉及腹部壓痛、反跳痛及肌緊張等，但部分SBP患者臨床表現(xiàn)常不明顯或缺如，如果單純用PMN≥250/mm3或細菌培養(yǎng)作為標準來指導抗生素的應用，診斷靈敏度低，患者病情得不到及時控制，可出現(xiàn)肝功能進行性惡化、腹水量增加、肝性腦病及肝腎綜合征等并發(fā)癥，病死率明顯增加。閆濤等[6]研究結(jié)果顯示，腹水細菌培養(yǎng)陽性的62例患者中，PMN≤250/mm3者占30.6%。國內(nèi)對SBP的診斷標準尚不統(tǒng)一，腹水白細胞≥300/mm3，PMN≥25%診斷標準缺乏循證醫(yī)學證據(jù)支持[2-3]，而單憑患者模糊的臨床癥狀和體征來診斷SBP，應用抗生素比較隨意，在一定程度上造成了抗生素的濫用。早在1998年，孫秋林[7]就指出，單憑腹水常規(guī)化驗診斷SBP容易出現(xiàn)漏診。SBP是失代償期肝硬化的嚴重的并發(fā)癥，診斷和預后受到很多因素的影響，比如在應用利尿劑治療的情況下，腹水濃縮，使無菌性腹水WBC計數(shù)升高。Ariza等[8]研究顯示，腹水PMN與病原菌種類、是否為院內(nèi)感染以及患者肝功能狀況相關。因此，單憑腹水PMN和細菌培養(yǎng)來診斷SBP是遠遠不夠的。

2 SBP診斷臨床相關研究

國內(nèi)外研究SBP的學者多用終末期肝病模型（model for end-stage liver disease,MELD）評分系統(tǒng)用來預測SBP的預后，但存在較多不足之處。首先，MELD評分中的血清TBIL、肌酐、國際標準化比值（international normalized ratio,INR）等指標容易受非肝病因素的影響。Kamath和Kim[9]指出，為避免肝外因素造成的血清肌酐波動影響MELD評分，應在患者血流動力學穩(wěn)定和充分補液的基礎上使用。如果使用血清肌酐清除率代替血清肌酐，將能使MELD評分更準確地反映肝功能變化，凝血酶原活動度（PTA）較INR變化更小，可以用PTA代替INR。MELD評分尚須納入更多的觀察指標，諸如腹水化驗、是否存在消化道出血和肝性腦病等。另外，SBP是感染性疾病，對于其病情的評估應包含更多的炎癥性指標，如血及腹水WBC及中性粒細胞、血沉、C反應蛋白（CRP）及降鈣素原等。Tandon等[10]通過回顧性統(tǒng)計分析建立死亡預測模型，以預測接受標準化治療的SBP患者的30 d病死率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MELD評分＞22分和外周血WBC＞11×109/L分別是肝硬化合并SBP患者死亡的獨立危險因素。Tsung等[11]發(fā)現(xiàn)，SBP患者的病死率與細菌種類因素并無明顯關系；但是合并肝細胞癌、高膽紅素血癥（TBIL≥51.3mmol/L）、凝血時間延長（INR＞2.3）、腎功能損傷（肌酐＞114μmol/L）、腹水低糖（＜50mg/dl）等因素可導致SBP肝硬化患者病死率增加。Musskopf等[12]和Nobre等[13]相關研究均發(fā)現(xiàn)，膽紅素、肌酐、MELD及iMELD（MELD基礎上增加年齡、血鈉等指標）評分可預測肝硬化合并SBP患者的病死率；其中iMELD評分比MELD評分更加精確。尤其是治療前TBIL＞68.4μmol/L和肌酐＞88.4μmol/L均會增加SBP的病死率。Shi等[14]通過病例回顧性分析建立分類回歸樹模型，并進行前瞻性試驗驗證，發(fā)現(xiàn)該模型預測SBP的效能較MELD評分系統(tǒng)更為準確，指出肌酐、TBIL、凝血酶原時間及血WBC是預測SBP的主要指標。近期，Preto-Zamperlini等[15]在對患慢性肝病的兒童的臨床研究中，通過對比SBP與非腹水感染者發(fā)現(xiàn)，SBP組白蛋白明顯降低，CRP、凝血酶原時間、INR、外周血WBC計數(shù)等均明顯升高，2組差異有統(tǒng)計學意義。其中CRP是預測SBP的獨立危險因素。Cho等[16]還發(fā)現(xiàn)，高水平的高敏CRP與患者對抗生素的靈敏度下降及高病死率有關。

3 SBP診斷實驗室相關研究

腹水PMN和細菌培養(yǎng)是診斷SBP的最重要的指標。傳統(tǒng)的PMN手工計數(shù)法耗時長、花費高、精確度低，目前已逐漸被靈敏度和特異度均較高的自動化血細胞計數(shù)器替代。床旁血液瓶腹水培養(yǎng)法將腹水培養(yǎng)陽性率大大提高。近年來，不少學者在探索針對SBP診斷的更特異的實驗室指標方面做了大量工作。鈣衛(wèi)蛋白是一種來源于中性粒細胞和巨噬細胞的含鈣蛋白，是一種炎性標志物，在糞便中極其穩(wěn)定，多用于炎性腸病的鑒別診斷。Burri等[17]研究發(fā)現(xiàn)腹水鈣衛(wèi)蛋白作為床旁快速診斷SBP（以PMN＞250/mm3作為金標準進行比對）的指標有一定臨床意義，具體機制尚不清楚。粒細胞彈性蛋白酶是在細菌感染過程中PMN脫顆粒釋放的蛋白水解酶，Yamazaki等[18]研究發(fā)現(xiàn)應用乳膠免疫測定法檢測粒細胞彈性蛋白酶診斷SBP的敏感度和特異度分別為85.7%和97.7%，而用試紙法檢測的結(jié)果為92.9%和90.9%。Suliman等[19]設計前瞻性對照研究比較SBP患者和無菌性腹水患者，發(fā)現(xiàn)SBP患者血清和腹水中的腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor,TNF）-α和白細胞介素-6水平明顯高于無菌性腹水患者，并且TNF-α的升高與肝腎損傷和病死率成正相關。Suvak等[20]研究顯示，平均血小板體積對腹水感染有一定診斷價值，可能跟全身炎癥反應有關。Su等[21]通過系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，降鈣素原診斷SBP的靈敏度和特異度分別是86%和80%，同時指出，需要有設計良好的大樣本的臨床研究來進一步評價降鈣素原在診斷SBP中的臨床價值。細菌核糖體16S小亞基（16SrRNA）通過PCR方法檢測細菌基因，明顯提高了腹水細菌的檢出率，為SBP的診斷、細菌鑒定及藥物敏感性檢測提供幫助[22-23]。但以下缺點限制了16SrRNA在臨床的應用：首先由于該方法靈敏度高，污染導致假陽性率也明顯升高；其次不能明確判斷細菌的存在是感染狀態(tài)、恢復期還是短暫的菌腹水狀態(tài)。上述指標在診斷SBP中的意義及機制有待進一步研究。

4 問題與展望

目前雖然有SBP相關診療指南，但臨床實際可操作性欠佳。本文綜述了SBP診斷的相關研究，指出以PMN≥250/mm3作為界值來診斷SBP存在漏診現(xiàn)象，且單憑腹水PMN及培養(yǎng)結(jié)果來診斷SBP也存在很多不足之處。建議結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢測結(jié)果等多項指標并賦以權(quán)重，建立更加具體的SBP診斷模型及評分量表，用以指導臨床醫(yī)師診斷SBP，讓腹膜炎患者得到及時、有效治療。這樣，在降低患者病死率的同時，還可減少患者住院時間及花費，同時也能避免抗生素的濫用，為臨床規(guī)范應用抗生素提供循證醫(yī)學證據(jù)。

[1]Wiest R,Krag A,Gerbes A.Spontaneous bacterial peritonitis:recent guidelines and beyond［J］.Gut,2012,61(2):297-310.

[2]全國腹水學術(shù)討論會.肝硬化腹水并發(fā)自發(fā)性細菌性腹膜炎的診斷參考標準［J］.中華消化雜志，1989，9(6):359.

[3]翁心華.自發(fā)性細菌性腹膜炎的一些共識與進展［J］.中華肝臟病雜志，2003，11(7):389-390.

[4]Runyon BA.Management of adult patientswith ascites due to cirrhosis:an update［J］.Hepatology,2009,49(6):2087-2107.

[5]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines on the management of ascites,spontaneous bacterial peritonitis,and hepatorenal syndrome in cirrhosis［J］.J Hepatol,2010,53(3):397-417.

[6]閆濤，王慧芬，李克，等.肝衰竭合并自發(fā)性細菌性腹膜炎診斷標準比較［J］.傳染病信息，2009，22(5):291-293,297.

[7]孫秋林.腹水常規(guī)檢查不典型變化的自發(fā)性細菌性腹膜炎［J］.安徽醫(yī)科大學學報，1998，33(6):458-459.

[8]Ariza X,Lora-Tamayo J,Castellote J,et al.Polymorphonuclear counts in ascitic fluid and microorganisms producing spontaneous bacterial peritonitis:an under-recognized relationship［J］.Scand J Gastroenterol,2013,48(10):1213-1221.

[9]Kamath PS,Kim WR.Themodel for end-stage liver disease(MELD)［J］.Hepatology,2007,45(3):797-805.

[10]Tandon P,Kumar D,Seo YS,etal.The 22/11 risk predictionmodel: a validated model for predicting 30-daymortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis［J］.Am JGastroenterol,2013,108(9):1473-1479.

[11]Tsung PC,Ryu SH,Cha IH,etal.Predictive factors that influence the survival rates in liver cirrhosis patients with spontaneous bacterial peritonitis［J］.Clin Mol Hepatol,2013,19(2):131-139.

[12]Musskopf MI,Fonseca FP,Gass J,etal.Prognostic factors associated with in-hospitalmortality in patientswith spontaneous bacterial peritonitis［J］.Ann Hepatol,2012,11(6):915-920.

[13]Nobre SR,Cabral JE,Gomes JJ,et al.In-hospital mortality in spontaneous bacterial peritonitis:a new predictivemodel［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol,2008,20(12):1176-1181.

[14]Shi KQ,Fan YC,Ying L,et al.Risk stratification of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosiswith ascites based on classification and regression tree analysis［J］.Mol Biol Rep,2012,39(5):6161-6169.

[15]Preto-ZamperliniM,Farhat SC,PerondiMB,etal.PerondiMB,et al.Elevated C-reactive protein and spontaneous bacterial peritonitis in children with chronic liver disease and ascites［J］.JPediatr Gastroenterol Nutr,2014,58(1):96-98.

[16]Cho Y,Park SY,Lee JH,etal.High-sensitivity C-reactive protein level is an independent predictor of poor prognosis in cirrhotic patientswith spontaneous bacterial peritonitis［J］.JClin Gastroenterol,2014,48(5):444-449.

[17]Burri E,Schulte F,Muser J,etal.Measurement of calprotectin in ascitic fluid to identify elevated polymorphonuclear cell count［J］. World JGastroenterol,2013,19(13):2028-2036.

[18]YamazakiM,Sano R,Kuramoto C,etal.Rapid detection of spontaneous bacterial peritonitis by granulocyte elastase latex immunoassay and reagent strip［J］.Rinsho Byori,2011,59(6):549-558.

[19]Suliman MA,Khalil FM,Alkindi SS,etal.Tumor necrosis factorαand interleukin-6 in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis［J］.World JGastrointest Pathophysiol,2012,3(5): 92-98.

[20]Suvak B,Torun S,Yildiz H,etal.Mean platelet volume is a useful indicator of systemic inflammation in cirrhotic patientswith ascitic fluid infection［J］.Ann Hepatol,2013,12(2):294-300.

[21]Su DH,Zhuo C,Liao K,etal.Value of serum procalcitonin levels in predicting spontaneous bacterial peritonitis［J］.Hepatogastroenterology,2013,60(124):641-646.

[22]Rogers GB,van der Gast CJ,Bruce KD,et al.Ascitic microbiota composition is correlated with clinical severity in cirrhosis with portal hypertension［J］.PLoSOne,2013,8(9):e74884.

[23]潘紅英，諶翠容，尚世強，等.定量PCR聯(lián)合基因芯片檢測腹水細菌16SrRNA診斷自發(fā)性細菌性腹膜炎［J］.中華肝臟病雜志，2011,9(4):297-300.

（2013-10-30收稿 2013-12-30修回）

（責任編委 王永怡 本文編輯 張云輝）

Current status of the diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis

TU Bo,NIEWei-min,ZHAO Min*
Treatment and Research Center for Infectious Diseases,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China
*Corresponding author,E-mail:drzhaomin@sina.com

Spontaneous bacterial peritonitis(SBP)is one of themost common complications of liver cirrhosis.The diagnosis of SBP is controversial in clinical practice,although SBP is defined clearly according to American Association for the Study of Liver Diseases and European Association for the Study of the Liver.This review focuses on the current status of the diagnosis of SBP.

peritonitis;liver diseases;diagnosis;consensus development conferences as topic

R572.2

A

1007-8134(2014)04-0252-03

國家“十二五”科技重大專項（2013ZX10004203-001）

100039北京，解放軍第三○二醫(yī)院感染性疾病診療與研究中心（涂波、聶為民、趙敏）；100853北京，解放軍軍醫(yī)學院2012級博士隊（涂波）

趙敏，E-mail:drzhaomin@sina.com