靳利梅　胡繼宏　鄭貴森

[摘要] 鹽敏感（SS）是人群中個(gè)體間對(duì)限鹽措施或鹽負(fù)荷呈現(xiàn)血壓升高或降低的反應(yīng)，是個(gè)體對(duì)高血壓的遺傳易感性，也是影響高血壓及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因素。鹽敏感性的早期識(shí)別診斷、鹽敏感性易感基因及其遺傳因素等的研究對(duì)高血壓發(fā)病機(jī)制及防治措施的研究有重要意義。目前關(guān)于血壓鹽敏感性易感基因的研究報(bào)道中存在較大差異，可能與種族差異、飲食習(xí)慣、環(huán)境因素、基因環(huán)境交互作用及樣本含量等有關(guān)。本文對(duì)近年國(guó)內(nèi)外關(guān)于鹽敏感性易感基因的研究進(jìn)行綜述，可作為血壓鹽敏感性研究的候選基因有鈉泵基因、α-adducin基因、胰島素受體β亞單位基因、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）基因、激肽釋放酶—激肽系統(tǒng)（KKS）通路的部分基因、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）基因等。

[關(guān)鍵詞] 鹽敏感性；易感基因

[中圖分類號(hào)] R544.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）01-37-04

2002年，中國(guó)居民食鹽消費(fèi)量與血壓水平關(guān)系的調(diào)查[1]顯示，我國(guó)15歲及以上的城市居民高血壓患病率為18.8%，農(nóng)村居民高血壓患病率為17.9%，至2010年我國(guó)成年人（18歲以上居民）高血壓患病率達(dá)33.5%[2]。高血壓作為心腦血管疾病最重要的一個(gè)危險(xiǎn)因素，流行勢(shì)態(tài)嚴(yán)重，已成為我國(guó)一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。而鹽是影響高血壓最重要的環(huán)境因素之一，鹽敏感可以作為原發(fā)性高血壓的遺傳表觀型，是個(gè)體對(duì)高血壓的遺傳易感性，也是影響高血壓及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因素。李玉明[3]報(bào)道在正常人群中，鹽敏感檢出率為15%～42%；而在高血壓人群中，其檢出率則高達(dá)

28%～74%，且隨著年齡的增長(zhǎng)，血壓的鹽敏感性也逐漸增加。因此，鹽敏感的早期識(shí)別診斷、鹽敏感性易感基因及其遺傳因素等的探討對(duì)于高血壓發(fā)病機(jī)制及防治措施的研究有重要意義。本文旨在對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于鹽敏感性相關(guān)基因的研究進(jìn)行綜述。

1 鹽敏感性

鹽敏感（salt sensitivity，SS）是人群中個(gè)體間對(duì)限鹽措施或鹽負(fù)荷呈現(xiàn)血壓升高或降低的反應(yīng)，即當(dāng)攝入不同濃度的鹽時(shí)，血壓隨之波動(dòng)的幅度超出限定范圍[4]。有隊(duì)列研究顯示，鹽敏感兒童遠(yuǎn)期隨訪高血壓發(fā)病率為15.5%，顯著高于鹽不敏感者的高血壓發(fā)病率6.3%，前者是青少年高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。已有許多研究證明，鹽敏感易感基因與高血壓的相關(guān)性，而且這種相關(guān)性存在種族、區(qū)域差異及家庭聚集性[6]，提示鹽敏感性存在遺傳易感性，具有相關(guān)的候選基因。

2 血壓鹽敏感性的相關(guān)基因

2.1 鈉泵基因

Na+-K+-ATP酶（鈉泵）維護(hù)Na+跨膜濃度梯度細(xì)胞運(yùn)輸系統(tǒng)的所有活動(dòng)，1990年Herrera等[7]研究認(rèn)為，R和S等位基因分別編碼Dahl鹽不敏感大鼠（DR）和Dahl鹽敏感大鼠（DS）的鈉泵A1亞單位。在DS大鼠中，S等位基因—特異性鈉泵A1基因的第276位密碼子處，亮氨酸代替谷氨酸，即發(fā)生DNA點(diǎn)突變。該突變改變了靠近T3（Na+）區(qū)域的親水分布圖，致使胰蛋白酶敏感區(qū)只檢測(cè)到Na+，該突變降低了鈉泵泵入銣-86，改變了鈉泵A1亞單位對(duì)K+的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響鈉、鉀濃度梯度的穩(wěn)定。該發(fā)現(xiàn)首次支持了鈉泵基因突變可能與高血壓或鹽敏感性高血壓相關(guān)假設(shè)。李玉明等[8]研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者中鹽敏感者（SS）內(nèi)源性類洋地黃物質(zhì)（EDLS，它可能為Ouabain及其類似物）明顯高于鹽不敏感者（NSS），在部分SS者中有類似于“Ouabain抵抗”現(xiàn)象，且在Ouabain抵抗的患者中約50%檢出有鈉泵A1亞單位基因有118或119密碼子的點(diǎn)突變，提示Ouabain抵抗可能還會(huì)因A1亞單位其他密碼子的突變而產(chǎn)生，且李玉明等[9]的研究已證實(shí)EDLS存在Na+、K+反轉(zhuǎn)運(yùn)速率可作為血壓鹽敏感性標(biāo)志，而鹽敏感性高血壓的發(fā)生可能與鈉泵基因突變有關(guān)。而周憲梁等[10]采用PCR-SSCP及序列分析技術(shù)檢測(cè)鹽敏感高血壓患者及血壓正常者的鈉泵A1亞單位基因DNA序列，發(fā)現(xiàn)該序列第569-764位核苷酸區(qū)域在兩組人群的中均無(wú)基因結(jié)構(gòu)改變，提示鹽敏感高血壓患者鈉泵A1亞單位基因Ouabain結(jié)合位點(diǎn)區(qū)域不存在基因點(diǎn)突變，而鈉泵A1亞單位基因其它部位有無(wú)突變，目前尚不清楚。鈉泵離子結(jié)合位點(diǎn)的基因改變是否參與Ouabain抵抗機(jī)制或是否參與鹽敏感性尚是一個(gè)未解的疑問(wèn)。

2.2 α-adducin基因

盧荔紅等[11]采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析檢測(cè)α-adducin基因發(fā)現(xiàn)，其基因產(chǎn)物179bp有三種條帶物，只有179bp條帶的為TT型，只有158bp條帶的為GG型，既有179bp又有158bp條帶的為GT型。同時(shí)發(fā)現(xiàn)鹽敏感組TT基因型及Trp等位基因頻率較正常對(duì)照組、非鹽敏感組均明顯增高，顯示α-adducin TT基因型可能是鹽敏感高血壓的分子遺傳基礎(chǔ)或獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Cusi等[12]研究α-adducin基因的Gly460Trp突變與鹽敏感性關(guān)系的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)在Gly460Trp突變組中，鹽敏感者占88%。Castejon等[13]對(duì)委內(nèi)瑞拉人的研究表明，血壓正常人群中，α-adducin基因的Gly460Trp多態(tài)性與鹽敏感性無(wú)關(guān)聯(lián)；Kelly等[14]對(duì)漢族人群的研究發(fā)現(xiàn)，α-adducin基因的變異在鹽敏感性高血壓中起重要作用，在高鹽飲食期和低鹽飲食期中，α-adducin基因標(biāo)記物rs7833172與收縮壓、舒張壓及平均動(dòng)脈壓高度相關(guān)；近期Meta分析[15]顯示α-adducin基因的Gly460Trp多態(tài)性與鹽敏感之間的關(guān)系存在種族差異，在亞洲人群中有關(guān)聯(lián)，而在白種人中無(wú)關(guān)聯(lián)。目前關(guān)于α-adducin基因的突變是否參與鹽敏感性，還需要進(jìn)一步大人群多種族的研究。

2.3 胰島素受體

β亞單位基因有報(bào)道[16]，在有高血壓家族史的青少年中和原發(fā)性高血壓患者中分別有45%和60%的鹽敏感者，且鹽敏感者的空腹血胰島素水平較鹽不敏感者明顯增高。提示鹽敏感性與胰島素抵抗可能存在相互聯(lián)系。胰島素受體（INSR）是細(xì)胞表面的一種糖蛋白，人類INSR基因中第12-22外顯子編碼β亞單位，β亞單位基因突變后通過(guò)抑制酪氨酸激酶的活性而產(chǎn)生胰島素抵抗。西安交通大學(xué)[16-17]的研究發(fā)現(xiàn)鹽敏感高血壓患者存在胰島素抵抗現(xiàn)象，但未發(fā)現(xiàn)胰島素受體β亞單位基因第17和20外顯子的突變，而鹽敏感性高血壓患者是否存在胰島素受體基因其他區(qū)域的突變，有待進(jìn)一步研究。endprint

2.4 增加腎臟鈉轉(zhuǎn)運(yùn)或血管平滑肌細(xì)胞反應(yīng)性的基因[18]

某些基因表達(dá)的蛋白可以增加腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)或血管平滑肌細(xì)胞反應(yīng)性，例如RAS的一些組分，如血管緊張素Ⅱ受體基因和血管緊張素Ⅲ受體基因可以減少鈉轉(zhuǎn)運(yùn)，而血管緊張素原基因、血管緊張素Ⅰ受體基因[19]、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）基因[20]可能與鹽敏感性無(wú)關(guān)。但也有文獻(xiàn)[21]報(bào)道ACE基因參與血管活性肽的代謝，其表達(dá)的調(diào)節(jié)在高血壓患者血壓維持方面起重要作用，可作為鹽敏感性研究的一個(gè)候選基因；同時(shí)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[22]小鼠近端小關(guān)的血管緊張素原過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致鹽敏感性高血壓的發(fā)生。

2.5 激肽釋放酶—激肽系統(tǒng)（KKS）通路基因

腎臟KKS系統(tǒng)由激肽、前體激肽原及其前體等組成，具有擴(kuò)張腎血管、促進(jìn)排泄作用[23]。而血管舒緩素是一種存在與多數(shù)組織和體液中的絲氨酸蛋白酶，是激肽系統(tǒng)的主要限速酶，可裂解激肽原生產(chǎn)具有活性的激肽，激肽在心血管系統(tǒng)及腎臟功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，血管舒緩素-激肽系統(tǒng)缺陷或功能減低是高血壓的發(fā)病的重要因素。Kailasam等[24]對(duì)腎血管舒緩素基因的研究發(fā)現(xiàn)該基因的突變與美籍墨西哥人的鹽敏感性高血壓相關(guān)，提示該基因可能是美籍墨西哥種族人群鹽敏感性高血壓的一種基因表現(xiàn)型。緩激肽β2受體基因在其1個(gè)啟動(dòng)子和3個(gè)外顯子區(qū)存在4種多態(tài)性。汪迎春等[25-26]研究發(fā)現(xiàn)新疆哈薩克族人緩激肽β2受體基因啟動(dòng)子區(qū)的基因多態(tài)性與哈薩克族人原發(fā)性高血壓不相關(guān)，而鄒力等[27]研究表明在日本人群、中國(guó)漢族人群和非洲裔美國(guó)人群中緩激肽β2受體基因-58T/C多態(tài)性CC基因型與高血壓病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性，而高加索人群CC基因型與高血壓病的發(fā)病之間的關(guān)系尚不明確。

2.6 其他基因

可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）基因：有報(bào)道[28]sGC有四種亞基α1、α2、β1、β2，染色體定位顯示的α1亞基位于2號(hào)染色體，并與鈉泵、鈣依賴蛋白激酶Ⅱ-δ基因、膜性鳥苷酸環(huán)化酶基因相聯(lián)系；β2亞基位于5號(hào)染色體，對(duì)NO敏感性有調(diào)節(jié)作用，并與內(nèi)皮素-2基因相關(guān)。而在鹽敏感大鼠試驗(yàn)中已證實(shí)，這些基因與血壓調(diào)控有關(guān)。因此sGC的亞基基因可以作為鹽敏感大鼠鹽敏感性研究的一個(gè)候選基因。

第16號(hào)染色體短臂串聯(lián)重復(fù)序列βENaCGT-1：βENaCGT-1是人類第16號(hào)染色體上分離到的一個(gè)簡(jiǎn)單重復(fù)序列，其重復(fù)的核心為（GT/CA），有報(bào)道[29]在βENaCGT-1位點(diǎn)所在的16p12～p13染色體區(qū)域可能存在血壓鹽敏感性的易感基因。

目前關(guān)于血壓鹽敏感性易感基因或相關(guān)基因的研究報(bào)道存在較大差異，相同的突變位點(diǎn)在不同地區(qū)或不同種族人群中與血壓鹽敏感的相關(guān)性都存在差異，即使在同一地區(qū)、同一種族人群中，不同研究者得出的結(jié)論也存在差異。這可能與種族差異有關(guān)，還可能與不同人群、不同地區(qū)的飲食習(xí)慣、環(huán)境因素等有關(guān)，也可能存在基因與環(huán)境之間及基因之間的交互作用，也可能與研究樣本含量等有關(guān)[30]。

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（收稿日期：2013-10-10）endprint

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