應用A型肉毒毒素治療特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣現(xiàn)狀研究

王琳 胡興越 董紅娟 王文昭 黃月 靳令經(jīng) 駱裕民 張為西 連亞軍梁戰(zhàn)華 商慧芳 馮亞波 吳逸雯 陳俊 羅蔚鋒 萬新華

特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣是以一側(cè)面部肌肉陣發(fā)性不自主抽動為特點的面神經(jīng)病變。在大多數(shù)此病患者，眼輪匝肌是最初受累部位，隨后病變逐漸播散至同側(cè)面部的其他肌肉。特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣一般不會危及生命，但可能影響面部肌肉功能，而且鮮有自發(fā)緩解，對患者的工作、生活和社會交往造成一定的影響，絕大多數(shù)患者有治療的需要。國際上主要的治療方法有口服藥、A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)局部注射和手術(shù)治療，而在國內(nèi)，大多數(shù)患者更傾向于采取非手術(shù)治療，除了口服藥和BTX-A，還包括針灸以及應用酒精進行神經(jīng)阻滯的方法。 目前我國應用的BTX-A有兩種，即蘭州生物制品研究所生產(chǎn)的衡力(CBTX-A)和美國愛力根公司生產(chǎn)的保妥適(BOTOX)。本文作者對全國15個運動障礙病中心門診就診的特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣患者進行較為全面的調(diào)查，目的在于全面了解我國應用BTX-A治療特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣的治療現(xiàn)狀，分析不同BTX-A的療效和不良反應，期望對推動臨床治療該病的規(guī)范化有所幫助。

1 對象和方法

1.1觀察對象收集2012-03-01-2012-08-31期間，全國15個運動障礙病中心門診就診的特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣患者1033例患者，包括北京協(xié)和醫(yī)院228例、浙江大學邵逸夫醫(yī)院192例、湖北省人民醫(yī)院120例、上海長征醫(yī)院41例、河南省人民醫(yī)院56例、上海同濟醫(yī)院40例、西安市中心醫(yī)院40例、中山大學附屬第一醫(yī)院40例、鄭州大學附屬第一醫(yī)院40例、大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院40例、四川大學華西醫(yī)院40例、山東省立醫(yī)院40例、上海瑞金醫(yī)院39例、南京腦科醫(yī)院37例及蘇州大學附屬第二醫(yī)院40例，其中資料完整的有效病例1003例。入選標準：臨床診斷為特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣[1]，患者自愿參與調(diào)查并簽署知情同意書。

排除標準：(1)繼發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣：腦橋小腦腳腫瘤或手術(shù)、面神經(jīng)炎、面神經(jīng)損傷等；(2)其他原因的面部不自主運動：各種原因的面癱后聯(lián)合運動、抽動癥、面部纖維搐顫及癲癇局限性運動發(fā)作；(3)因認知障礙、精神疾病無法配合完成本調(diào)查。

1.2方法所有觀察對象均完成面肌痙攣臨床特點及治療選擇調(diào)查問卷的填寫。調(diào)查問卷的內(nèi)容包括患者基本資料、起病部位、病程、曾經(jīng)接受的治療方法、不同治療方法的療效及不良反應等內(nèi)容。由神經(jīng)科醫(yī)生評定患者的病變部位和病情嚴重程度。BTX-A的治療情況來自于每個運動障礙病中心既往的醫(yī)療記錄和調(diào)查問卷。這項研究得到北京協(xié)和醫(yī)院和各家參與醫(yī)院的倫理委員會批準，每位患者在接受調(diào)查前均簽署書面的知情同意書。

患者病情嚴重程度采用Cohen評分方法[2]進行評定。1級：外部刺激引起瞬目增多或面肌輕度顫動；2級：眼瞼、面肌自發(fā)輕微顫動，無功能障礙；3級：痙攣明顯，有輕微功能障礙；4級：嚴重痙攣和功能障礙。

1.3統(tǒng)計學處理數(shù)據(jù)分析應用SPSS V20.0軟件。計量資料符合正態(tài)分布者用均數(shù)±標準差表示，不符合正態(tài)分布者用中位數(shù)(上、下四分位數(shù))表示。計數(shù)資料用百分比表示(%)。衡力和保妥適劑量、起效時間、療效持續(xù)時間比較采用u檢驗，不良反應持續(xù)時間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。最佳療效和不良反應的發(fā)生率比較采用χ2檢驗或Fisher確切檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對30例數(shù)據(jù)不完整的臨床資料未予統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1臨床特點在1003例有效病例中，男360例、女643例，男∶女之比1∶1.8。起病年齡15～92歲，平均(46.6±11.5)歲。起病高峰在41～50歲，病程0～49年，中位病程6.0(3.0，10.0)年。按照病情嚴重度分級，1級23例(2.3%)，2級145例(14.5%)，3級558例(55.6%)，4級277例(27.6%)。

2.2治療患者的治療目的主要為痙攣消失934例(93.1%)，功能改善492例(49.1%)，美觀281例(28.0%)。多數(shù)患者接受過多種治療，其中BTX-A注射的比例最高，共有665例，占全部患者的66.3%，其次為針灸治療628例(62.6%)、口服藥治療513例(51.1%)，曾接受過酒精阻滯治療患者僅有21例(2.1%)。有24例(2.4%)接受過手術(shù)治療，因無效(15例)或復發(fā)(9例)轉(zhuǎn)而尋求非手術(shù)治療。

在非手術(shù)治療方法中，BTX-A重復治療的比例最高，達68.7%。在停用BTX-A的患者中，最常見的停用原因是復發(fā)，占停用原因的98.6%。重復治療比例最低的是針灸，98.4%的患者放棄治療。停用針灸治療的主要原因是療效差，占97.6%。長期口服藥治療的患者只占全部患者的3.1%，其中最常用的藥物是卡馬西平，占口服藥治療人數(shù)的45.8%，其次是B族維生素，占36.8%，其他藥物還包括巴氯芬、硫必利、苯海索、氯硝西泮和多種中成藥等，所占比例均在3.5%以下。停用卡馬西平的主要原因是療效差，占停藥患者的85.0%，其次是不良反應，占13.2%。停用其他藥物的原因均為療效差。

2.3BTX-A治療BTX-A的治療療效見表1，不良反應見表2。

在曾經(jīng)接受BTX-A治療的665例患者中，最近1次應用保妥適治療的患者123例，應用衡力治療的患者542例。應用BTX-A總劑量10～100 u，起效時間1～30 d，中位數(shù)4(2，7) d，平均5.0 d，療效持續(xù)時間2～128周，中位數(shù)16(12，24)周，平均19.5周?？傆行?8.9%，有95.9%患者偏側(cè)面肌痙攣的嚴重度和功能中度以上改善，58.2%患者顯著改善。其中保妥適的平均應用劑量多于衡力(分別為45.2 u與41.6 u，P=0.01)，保妥適的起效時間較衡力長(分別為6.2 d與5.1 d，P=0.023)，保妥適的療效持續(xù)時間長于衡力(分別為23.5周與18.6周，P<0.001)，二者在總有效率、中度以上改善率和顯著改善率方面的差異無統(tǒng)計學意義。

在不良反應中，最常見的是口角歪斜146例(22.0%)，其次為閉眼無力101例(15.2%)、流淚48(7.2%)。其他常見的不良反應如上瞼下垂、局部水腫等相對少見。其中應用保妥適的患者出現(xiàn)口角歪斜和流淚的比例低于衡力(10.6%與24.5%，P=0.001；2.4%與8.3%，P=0.023)，其他不良反應的發(fā)生率和所有不良反應的持續(xù)時間差異無統(tǒng)計學意義(表2)。所有不良反應均未經(jīng)處理即自行緩解。

表 1 BTX-A治療療效評價

注：0：無效；1：嚴重度輕度改善；2：嚴重度中度改善，無功能改善；3：嚴重度及功能中度改善；4：嚴重度及功能顯著改善；表中P值為保妥適與衡力的相應指標比較所得；“-”未比較

表 2 BTX-A治療的常見不良反應情況

注：表中P值為保妥適與衡力的相應指標比較所得；患者總例數(shù)665，其中保妥適123例，衡力542例；“-”未比較

3 討論

1947年Campbell最早提出面神經(jīng)在出腦干的部位受異常血管壓迫可能是特發(fā)性面肌痙攣的病因，在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來的微血管減壓術(shù)已成為一種有效的治療特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣的方法，小腦前下動脈、小腦后下動脈、椎動脈是最常見的責任血管[3]。隨著對疾病認識的深入和手術(shù)方式的改進，目前微血管減壓術(shù)對特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣的治愈率可以達到82%～92%[4-5]，手術(shù)并發(fā)癥主要包括復發(fā)、腦神經(jīng)和血管損傷等，部分患者手術(shù)治療無效。

在我國，基于對手術(shù)及其并發(fā)癥的擔心，多數(shù)特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣患者傾向于選擇非手術(shù)治療，主要包括口服藥、針灸、BTX-A注射、應用酒精進行神經(jīng)阻滯等。本項研究顯示前3種治療方法的應用更為廣泛，與其操作簡便、安全性高、患者易于接受有關(guān)。其中卡馬西平是應用最多的口服藥，對部分輕癥患者療效尚可，少數(shù)患者長期應用，但是不良反應較大，一部分患者因此停藥。針灸是我國特有的治療方法，但對特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣的療效欠佳，研究顯示絕大多數(shù)患者因療效差放棄繼續(xù)治療?；颊叱Ｒ蚣膊桶l(fā)停用原治療方法，本研究中BTX-A重復治療的比例最高(68.7%)，提示BTX-A療效確切，得到了多數(shù)患者認可。肉毒毒素注射在我國已成為一項成熟穩(wěn)定的治療手段，其平均起效時間、療效持續(xù)時間和中度以上療效改善的情況與文獻報道相當[6]。

BTX-A治療的不良反應總體上可以分為4類：(1)藥物直接作用導致注射肌肉無力，如閉目無力、雙側(cè)的額紋、眉間紋、鼻唇溝不對稱等，在BTX-A治療中難以完全避免；(2)藥物的彌散作用，如上瞼下垂、復視等，藥物由眼輪匝肌彌散至提上瞼肌或眼外肌導致；(3)注射的局部癥狀，如瘀斑、水腫等；(4)全身癥狀及過敏。本項研究中最常見的不良反應是口角歪斜和閉眼困難，都是治療相關(guān)的面肌無力表現(xiàn)，在后續(xù)注射中通過調(diào)整劑量和注射部位可以減輕。流淚也是患者提及較多的不良反應，主要是由于藥物彌散導致淚囊部眼輪匝肌無力而影響淚小管的引流所致。此外，注射后眼瞼位置改變?nèi)绮€外翻，可能直接影響眼瞼對淚液的存留，并通過改變淚小點的位置影響淚液的引流[7]。干眼是另一種常見的眼部不良反應，主要是由于注射后眨眼減少，閉眼無力導致[7]。也有學者推測由于眼球外側(cè)的淚腺主要由副交感神經(jīng)支配，外眥周圍的BTX-A注射可以通過彌散作用影響副交感神經(jīng)突觸前膜的乙酰膽堿釋放，從而減少淚腺的分泌，加重干眼癥狀[8]。上瞼下垂曾是BTX-A治療中最常見的不良反應[9]，但隨著經(jīng)驗積累，其發(fā)生率已大大降低。衡力應用明膠作為毒素結(jié)合蛋白，易出現(xiàn)皮疹，但本項研究中并無相關(guān)病例報告。

本項研究設計基于臨床工作常態(tài)，并未對BTX-A的使用劑量進行限制，研究者可以根據(jù)患者不同部位和嚴重程度進行個體化治療。研究顯示保妥適和衡力在最佳療效方面無統(tǒng)計學差異，應用保妥適治療的患者療效持續(xù)時間較長，可能與保妥適的使用劑量較大有關(guān)。衡力在起效時間上較短，但保妥適在口角歪斜和流淚方面的發(fā)生率略低，在其他不良反應的發(fā)生率方面二者相似。保妥適不良反應持續(xù)時間似乎較短，但二者的差異并無統(tǒng)計學意義。兩種BTX-A在起效時間和不良反應方面的細微差異，可能與二者不同的彌散性有關(guān)。彌散性高的藥物往往吸收速度快，起效時間短，但更容易彌散至靶肌肉以外的其他肌肉，出現(xiàn)治療之外的不良反應。有學者認為BTX-A的彌散性與毒素蛋白復合物的相對分子質(zhì)量(Mr)相關(guān)，Mr越大越不易彌散，還有學者認為藥物的彌散性與劑量、濃度、體積和注射方法等因素有關(guān)[10]。目前國際上關(guān)于BTX-A彌散性的研究尚缺乏公認的研究方法，試驗結(jié)果也不盡相同[11-12]。此外，BTX-A的臨床療效和不良反應受到多種因素的影響，除藥物外，還包括患者的病程長短、病情嚴重程度以及不同研究中心的注射技術(shù)等，需要綜合考慮。此外，選擇衡力的患者要明顯多于選擇保妥適的患者(分別為542例與123例)，除了衡力具有安全有效的特點之外，相對低廉的價格使其在藥物經(jīng)濟學上占有明顯的優(yōu)勢。

這項關(guān)于BTX-A治療特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣的多中心研究規(guī)模較大，參與調(diào)查的病例總數(shù)超過了以往國際國內(nèi)的同類研究，涉及我國內(nèi)地全部7個行政區(qū)域。參與調(diào)查的15個中心都是區(qū)域內(nèi)著名的運動障礙病中心，具有比較豐富的特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣的診斷和治療經(jīng)驗。因此，這項研究的結(jié)果可以較為真實反映我國應用BTX-A治療特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣的現(xiàn)狀，具有一定代表性。

致謝：感謝清華大學于歆杰博士在數(shù)據(jù)統(tǒng)計方面提供的幫助。

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