高 峽 計(jì)嘉軍 付建柱

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院普外科，北京 100730

腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC） 已經(jīng)替代傳統(tǒng)的開腹膽囊切除手術(shù)成為治療膽囊良性疾病擇期手術(shù)的首選方式。 根據(jù)最近的全國(guó)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，我國(guó)高血壓病的發(fā)病率為18.8%，目前全國(guó)高血壓病患者至少有2 億，且每年新發(fā)病患者1000 萬(wàn)例[1]，因此近年來(lái)在外科行LC 的患者中合并高血壓病患者的比例也逐漸增加。本研究通過(guò)對(duì)LC治療患者氣腹前、后凝血及纖維蛋白溶解（纖溶）系統(tǒng)分子標(biāo)志物的檢測(cè)，探討了術(shù)中氣腹對(duì)高血壓病患者凝血和纖溶系統(tǒng)功能的影響，為防治LC 術(shù)后血栓性疾病提供了治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)2012 年1 月～2013 年1 月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）擇期接受LC 的96 例膽囊良性疾病患者進(jìn)行回顧性研究，其中膽囊結(jié)石46 例，膽囊腺肌癥4 例，膽囊息肉35 例、混合疾病類型11 例（同時(shí)具有膽囊結(jié)石、膽囊息肉或膽囊腺肌癥中的兩種或兩種以上疾?。?根據(jù)原發(fā)性高血壓病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和患者的既往病史，分為高血壓病組、非高血壓病組和對(duì)照組，所有患者在圍術(shù)期均未使用過(guò)影響凝血-纖溶系統(tǒng)功能的藥物。 其中高血壓病組患者25 例，男14 例，女11 例，年齡（57±8）歲，所有患者均符合原發(fā)性高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前單用或聯(lián)合應(yīng)用鈣通道阻滯劑、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑控制血壓。非高血壓病組患者31 例，男17 例，女14 例，平均年齡（54±10）歲，無(wú)原發(fā)性或繼發(fā)性高血壓病，可合并一種或一種以上基礎(chǔ)疾病，如慢性支氣管炎、慢性胃炎、消化性潰瘍、脂肪肝、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等；或既往有闌尾切除、甲狀腺手術(shù)史，其合并疾病或手術(shù)史對(duì)凝血功能無(wú)特殊影響。對(duì)照組患者40 例，男21 例，女19 例，平均年齡（56±10）歲，既往無(wú)手術(shù)史且無(wú)任何基礎(chǔ)疾病。同時(shí)排除合并糖尿病、冠心病、高脂血癥、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤或有血栓性疾病病史的患者。 本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均已知情同意。三組患者年齡、性別、膽囊疾病類型等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），具有可比性。 見表1、2。

1.2 標(biāo)本采集

手術(shù)均采用氣管插管靜吸復(fù)合全身麻醉，30°反屈氏位，手術(shù)過(guò)程中二氧化碳?xì)飧沟膲毫υO(shè)定在13 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），腹腔鏡膽囊切除手術(shù)由同一組肝膽外科醫(yī)生按規(guī)范的手術(shù)操作步驟進(jìn)行，總的氣腹時(shí)間35～65 min，術(shù)中三組患者的膽囊病變程度相似，手術(shù)操作全部在腹腔鏡下完成，無(wú)中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)。三組患者分別于全麻后建立二氧化碳?xì)飧骨埃ê?jiǎn)稱氣腹前）和氣腹結(jié)束后（簡(jiǎn)稱氣腹后）抽取足背靜脈血4.5 mL 加入3.8%枸櫞酸鈉0.5 mL 迅速混和均勻抗凝后，立即以3000 r/min 離心20 min，吸取血漿置于-80℃冰箱內(nèi)冷凍保存等待檢測(cè)。 凍存的血漿標(biāo)本于術(shù)后2 周內(nèi)完成全部實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目檢測(cè)。

表1 三組患者基本情況（例）

表2 三組患者膽囊疾病類型（例）

1.3 觀察指標(biāo)

比較患者氣腹前后血漿組織型纖溶酶原激活物（t-PA）、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物（TAT）、組織因子活性（TF：A）和纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）四種凝血分子標(biāo)志物數(shù)值的變化。 TF：A 的檢測(cè)采用AC TICHROME?TF 活性試劑盒（American Diagnostica Inc，USA）以底物標(biāo)記熒光免疫分析法（SLFIA）測(cè)定。 t-PA、PAI-1 檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海太陽(yáng)生物技術(shù)有限公司。TAT 采用AssayMax Human Thrombin-antithrombin Complexes ELISA Kit（American Assaypro LLC，USA），以酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法（ELISA）測(cè)定。 所有實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目均嚴(yán)格按照試劑盒使用說(shuō)明的操作規(guī)范和流程進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0 對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，術(shù)前計(jì)量資料組間比較采用單因素方差分析；術(shù)后計(jì)量資料組內(nèi)比較采用自身配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，組間比較采用兩組獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 氣腹前三組患者血漿凝血分子標(biāo)志物的比較

氣腹前高血壓病組患者血漿TAT、PAI-1 和t-PA水平高于非高血壓病組及對(duì)照組，三組間比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。 氣腹前非高血壓病組患者血漿TF：A 水平較對(duì)照組和高血壓病組略高，但三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見表3。

表3 三組患者氣腹前血漿TF：A、TAT、PAI-1、t-PA數(shù)值的比較（）

表3 三組患者氣腹前血漿TF：A、TAT、PAI-1、t-PA數(shù)值的比較（）

注：與對(duì)照組比較，*P ＜0.01；與非高血壓病組比較，▲P ＜0.01；TF：A：組織因子活性；TAT：凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物；PAI-1：纖溶酶原激活物抑制物血漿組織型；t-PA：纖溶酶原激活物

組別 TF：A（pm） TAT（ng/mL） PAI-1（ng/mL） t-PA（ng/mL）對(duì)照組（n = 40）非高血壓病組（n = 31）高血壓病組（n = 25）15.204±2.866 15.974±2.267 15.590±2.458 4.298±0.881 4.072±0.771 5.463±0.586*▲29.589±0.847 29.756±1.030 32.879±1.037*▲22.391±1.304 22.061±1.820 24.981±2.035*▲

2.2 高血壓病組和非高血壓病組患者氣腹前后血漿凝血分子標(biāo)志物的變化

高血壓病組氣腹后血漿TAT、PAI-1 水平較氣腹前明顯增高，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）；氣腹后血漿TF：A、t-PA 水平較氣腹前略增高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 非高血壓病組患者氣腹后血漿TAT、PAI-1、t-PA 水平均有增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；氣腹后血漿TF：A 值較氣腹前略增高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見表4。

2.3 高血壓病組與非高血壓病組患者氣腹后血漿凝血分子標(biāo)志物變化程度的比較

氣腹后，高血壓病組患者TAT 的增加程度（ΔTAT）和PAI-1的增加程度（ΔPAI-1）與非高血壓病組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05 或P ＜0.01）；非高血壓病組患者t-PA 的增加程度（Δt-PA）與高血壓病組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 兩組患者TF：A 的變化程度（ΔTF：A）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表5。

表4 高血壓病組和非高血壓病組患者氣腹前后血漿TF：A、TAT、PAI-1、t-PA 數(shù)值的比較（）

表4 高血壓病組和非高血壓病組患者氣腹前后血漿TF：A、TAT、PAI-1、t-PA 數(shù)值的比較（）

注：與同組氣腹前比較，*P ＜0.01，**P ＜0.05；TF：A：組織因子活性；TAT：凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物；PAI-1：纖溶酶原激活物抑制物血漿組織型；t-PA：纖溶酶原激活物

組別 TF：A（pm） TAT（pg/mL） PAI-1（ng/mL） t-PA（ng/mL）高血壓病組（n = 25）氣腹前氣腹后非高血壓病組（n = 31）氣腹前氣腹后15.590±2.458 15.616±2.423 5.463±0.586 6.307±0.619*32.879±1.037 33.488±1.096*24.981±2.035 24.988±2.038 15.974±2.267 16.222±2.169 4.072±0.771 4.285±0.598**29.756±1.030 30.058±1.066**22.061±1.820 22.544±1.728**

表5 高血壓病組和非高血壓病組患者ΔTF：A、ΔTAT、ΔPAI-1、Δt-PA 數(shù)值的比較（）

表5 高血壓病組和非高血壓病組患者ΔTF：A、ΔTAT、ΔPAI-1、Δt-PA 數(shù)值的比較（）

注：與非高血壓病組比較，*P ＜0.01，**P ＜0.05；與非高血壓病組比較，***P ＜0.05；ΔTF：A：氣腹前后組織因子活性差值；ΔTAT：氣腹前后凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物差值；ΔPAI-1：氣腹前后纖溶酶原激活物抑制物血漿組織型差值；Δt-PA：氣腹前后纖溶酶原激活物差值

組別 ΔTF：A（pm） ΔTAT（pg/mL） ΔPAI-1（ng/mL） Δt-PA（ng/mL）非高血壓病組（n = 31）高血壓病組（n = 25）0.249±0.814 0.025±0.064 0.213±0.550 0.844±0.114*0.302±0.660 0.609±0.317**0.483±1.131 0.054±0.507***

3 討論

LC 作為一種微創(chuàng)外科手術(shù)技術(shù)，在治療膽囊良性疾病中具有顯著的優(yōu)勢(shì)。 隨著LC 的推廣和應(yīng)用，不斷有手術(shù)后出現(xiàn)血栓性疾病并發(fā)癥的報(bào)道，其中以下肢深靜脈血栓和肺栓塞最多見，罕見的門靜脈血栓形成的病例也有報(bào)道[2]。 Virchow 首次提出血栓形成相關(guān)的三因素是血液高凝狀態(tài)、血流淤滯和血管壁損傷，至今仍在沿用。 LC 過(guò)程中的氣腹壓力、手術(shù)體位和操作過(guò)程均可以導(dǎo)致患者下肢血液回流速度減慢、血流淤滯和體內(nèi)血管壁損傷已得到共識(shí)，而分歧的焦點(diǎn)集中在LC 的過(guò)程中患者是否存在凝血狀態(tài)的改變，即是否存在因凝血和纖溶系統(tǒng)改變而引起血液高凝狀態(tài)。Amin 等[3]通過(guò)對(duì)患者出凝血時(shí)間等指標(biāo)的研究，指出LC 術(shù)后8 h 內(nèi)患者發(fā)生血栓性并發(fā)癥的概率明顯升高。 龔建軍等[4]研究了不同氣腹壓力下的LC 對(duì)患者術(shù)后凝血-纖溶指標(biāo)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著氣腹壓力的增高， 至13 mm Hg 時(shí)凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原等多項(xiàng)凝血和纖溶指標(biāo)術(shù)前與術(shù)后數(shù)值的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），因此血栓性并發(fā)癥的發(fā)生概率明顯增高。 Khairy 等[5]通過(guò)測(cè)量LC 過(guò)程中患者上、下肢靜脈血液的凝血時(shí)間參數(shù)，發(fā)現(xiàn)盡管術(shù)中存在靜脈淤滯，但下肢血液的凝血活性沒有明顯改變。 Martinez-Ramos 等[6]研究表明，LC 組患者凝血系統(tǒng)的激活程度低于開腹膽囊切除術(shù)組；相反LC 組患者纖溶系統(tǒng)的活性增高，這些變化表明LC 能降低血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

血栓前狀態(tài)是多種因素引起的止血、凝血和抗凝系統(tǒng)失調(diào)的病理過(guò)程，指血液有形成分和無(wú)形成分的生化學(xué)和流變學(xué)發(fā)生的使血液易凝、機(jī)體可能發(fā)生血栓的病理生理變化。近年來(lái)對(duì)血栓和凝血機(jī)制的研究不斷深入，已經(jīng)證實(shí)由于血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、凝血因子、抗凝蛋白和纖溶成分活化或代謝改變，可表現(xiàn)出某些特征或釋放某些產(chǎn)物，這些特征或產(chǎn)物被稱為凝血分子標(biāo)志物，利用敏感的檢測(cè)方法監(jiān)測(cè)這些凝血分子標(biāo)志物的變化可以特異性地反映體內(nèi)出現(xiàn)的血栓前狀態(tài)，為血栓性疾病的早期診斷提供新的途徑。本研究通過(guò)測(cè)定TF：A、TAT、t-PA、PAI-1 來(lái)探討LC對(duì)患者凝血和纖溶系統(tǒng)功能的影響。

組織因子（TF）位于血管壁外膜細(xì)胞中，是構(gòu)成膜蛋白的主要成分，當(dāng)血管壁的完整性遭到破壞時(shí)TF暴露于循環(huán)血液，通過(guò)激活外源性凝血途徑發(fā)揮止血作用，是外源性凝血途徑激活的分子標(biāo)志物。 本研究結(jié)果顯示氣腹前高血壓病組患者血漿TF：A 較非高血壓病組略低而較對(duì)照組稍高，但三組數(shù)據(jù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），提示LC 氣腹前的氣管插管、血管穿刺、靜脈輸液及留置導(dǎo)尿管等侵入性操作對(duì)機(jī)體的凝血機(jī)制無(wú)明顯影響，不會(huì)增加外源性凝血途徑啟動(dòng)的概率。 氣腹后的結(jié)果顯示LC 術(shù)后高血壓病組和非高血壓病組患者的血漿TF：A 值較氣腹前略有增高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），提示手術(shù)操作的全過(guò)程對(duì)外源性凝血途徑的啟動(dòng)因子TF 無(wú)明顯影響，不會(huì)激活外源性凝血途徑。

血液中的凝血酶生成后能夠迅速和抗凝血酶Ⅲ以1∶1 等摩爾結(jié)合，形成不具備凝血和抗凝活性的TAT 而滅活，因此血漿TAT 是反映凝血激活和凝血酶生成的分子標(biāo)志物，在血栓前狀態(tài)時(shí)檢測(cè)血漿TAT值可敏感地反映凝血功能的早期改變[4]。 本研究結(jié)果顯示氣腹前高血壓病組TAT 水平高于非高血壓病組和對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01），提示高血壓病患者術(shù)前存在一定程度的凝血酶激活[7]；氣腹后高血壓病組和非高血壓病組患者TAT 水平較氣腹前增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），這與文獻(xiàn)中類似研究所取得的結(jié)果相符合，提示LC 氣腹過(guò)程中可能出現(xiàn)凝血酶的生成與激活，從而使機(jī)體呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，增加了患者術(shù)后發(fā)生血栓性并發(fā)癥的概率[8-9]。

凝血-纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)維持生理性纖維蛋白溶解和預(yù)防病理性血栓形成起著非常重要的作用，t-PA 和PAI-1 是調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)生理功能的一對(duì)重要產(chǎn)物，可以反映出纖溶狀態(tài)的早期改變，并可成為預(yù)測(cè)血栓形成的參考指標(biāo)。 血漿t-PA 和PAI-1 主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、儲(chǔ)存并釋放入血液循環(huán)，t-PA 和/或PAI 的增高導(dǎo)致t-PA/PAI 比值失衡，是纖溶活性紊亂進(jìn)而引起血栓形成的重要原因。本研究結(jié)果顯示氣腹前高血壓病組患者PAI-1 和t-PA 水平高于非高血壓病組和對(duì)照組，三組間比較有顯著性差異（P ＜0.01），高血壓引起局部血管的缺血、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，致使t-PA、PAI 分泌增高，提示高血壓病患者除了存在凝血激活外還同時(shí)因存在著纖溶功能的增強(qiáng)，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[10-11]。 氣腹后非高血壓病組PAI-1 和t-PA 水平較氣腹前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），提示LC 術(shù)后患者纖溶系統(tǒng)也有激活的現(xiàn)象，t-PA 的增高可能是機(jī)體為維護(hù)凝血與纖溶系統(tǒng)功能的動(dòng)態(tài)平衡作出了適應(yīng)性的調(diào)整，進(jìn)而對(duì)抗凝血系統(tǒng)的激活[9，12]。氣腹后高血壓病組PAI-1 明顯增高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01），t-PA 略有增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），提示LC 可能會(huì)引起高血壓病患者t-PA/PAI-1 平衡的破壞， 從而導(dǎo)致血漿纖溶功能下降，對(duì)抗凝血系統(tǒng)激活的能力降低，增加了高血壓病患者術(shù)后發(fā)生血栓性并發(fā)癥的概率。因此凝血和纖溶系統(tǒng)這兩方面的功能改變都導(dǎo)致了高血壓病患者LC術(shù)后呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。而文獻(xiàn)報(bào)道原發(fā)性高壓病患者由于血管內(nèi)血流高剪切應(yīng)力、血流淤滯和動(dòng)脈硬化等因素，導(dǎo)致血管內(nèi)皮系統(tǒng)缺氧、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，一方面可使凝血系統(tǒng)激活、功能亢進(jìn)；另一方面可繼發(fā)纖溶功能增強(qiáng)，造成凝血障礙，導(dǎo)致血栓形成[11，13]。綜上，高血壓病患者術(shù)前既有血栓前狀態(tài)，LC 術(shù)后機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)功能失衡進(jìn)一步加重，在這種高凝狀態(tài)下，術(shù)后發(fā)生下肢深靜脈血栓的可能性明顯增加。

高血壓病組與非高血壓病組凝血分子標(biāo)志物變化程度的比較顯示兩組的ΔTF：A 無(wú)差異； 非高血壓病組t-PA 較高血壓病組升高明顯，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01），而高血壓病組ΔTAT 和ΔPAI-1較非高血壓病組更為顯著，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）， 提示LC 使非高血壓病患者血漿纖溶功能激活，對(duì)抗了凝血系統(tǒng)功能的激活，對(duì)體內(nèi)凝血與纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡無(wú)明顯影響，因此其綜合作用可能并不增加非高血壓病患者LC 術(shù)后血栓性疾病的發(fā)生率[9,14-16]。此外非高血壓病組患者未出現(xiàn)高凝狀態(tài)的原因還可能與手術(shù)創(chuàng)傷小、時(shí)間短，術(shù)中更換腹腔鏡手術(shù)器械時(shí)氣腹壓力暫時(shí)性降低以及患者無(wú)動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈內(nèi)膜受損、血流高剪切應(yīng)力及內(nèi)皮系統(tǒng)缺氧功能障礙等綜合因素有關(guān)。而高血壓病組患者術(shù)中不僅發(fā)生凝血功能激活，同時(shí)存在纖溶功能受抑制，加劇了體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)的對(duì)抗失衡，從而增加了術(shù)后血栓性并發(fā)癥的發(fā)生概率。

綜上所述，LC 對(duì)患者血漿組織因子無(wú)明顯激活作用，對(duì)外源性凝血途徑無(wú)明顯啟動(dòng)作用，從這方面也說(shuō)明它是一種微創(chuàng)的手術(shù)方式，而其對(duì)于非高血壓病患者凝血-纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡無(wú)明顯影響， 術(shù)后發(fā)生血栓的危險(xiǎn)較小。 LC 使高血壓病患者的凝血功能增強(qiáng)而纖維蛋白溶解功能受抑制，加劇了凝血-纖溶系統(tǒng)功能的失衡，術(shù)后血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此術(shù)前應(yīng)對(duì)這類患者采取預(yù)防性抗凝措施以防治術(shù)后血栓性并發(fā)癥的發(fā)生。

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