陳智偉綜述，陸士娟審校(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院心內科，海南 ?？?570208)

網(wǎng)膜素與心血管疾病關系的研究進展

陳智偉綜述，陸士娟審校
(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院心內科，海南 海口 570208)

網(wǎng)膜素(Omentin)是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，由內臟脂肪組織中血管基質細胞特異性分泌表達，在皮下脂肪組織中表達甚微。研究發(fā)現(xiàn)其具有增強胰島素敏感性、調節(jié)內皮細胞功能、舒張血管、促進血管再生、抗動脈粥樣硬化、調節(jié)細胞分化等生理作用，在肥胖、胰島素抵抗、炎癥狀態(tài)下表達明顯降低，與糖尿病、肥胖高心血管疾病發(fā)生風險密切關聯(lián)，其水平的變化是心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展的機制之一。

網(wǎng)膜素；肥胖；胰島素抵抗；心血管疾病

自從瘦素被發(fā)現(xiàn)以來，脂肪因子便成為研究熱點。研究表明，脂肪組織不單是一個能量儲存器官，而且還能分泌許多細胞因子，參與機體的炎癥反應、胰島素抵抗、細胞凋亡、碳水化合物以及脂質代謝等多項病理生理過程[1-2]，故脂肪因子表達與分泌異常將易于導致各類代謝性疾病以及心血管疾病的發(fā)生，如糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓病等。

網(wǎng)膜素是新近發(fā)現(xiàn)的一個脂肪因子，其表達分泌具有獨特差異性，主要由內臟脂肪組織中血管基質細胞表達分泌，而在皮下脂肪組織中表達甚微[3]。綜合目前相關研究報道，發(fā)現(xiàn)其也參與胰島素抵抗、炎癥反應、內皮細胞功能調節(jié)、血管鈣化等，與心血管疾病的發(fā)生密切關聯(lián)，尤其對于揭示肥胖、糖尿病人群心血管疾病并發(fā)癥的發(fā)生機制具有重要意義。因此本文綜合近年來網(wǎng)膜素與心血管疾病之間的一些研究，從多方面闡述其與心血管疾病之間的聯(lián)系。

1 網(wǎng)膜素的生物學特性

2006年Yang等[3]在研究人網(wǎng)膜脂肪組織cDNA文庫時首次發(fā)現(xiàn)一種表達異常豐富的物質，后將其命名為網(wǎng)膜素。序列分析表明其cDNA長達1 269 bp，編碼313個氨基酸。網(wǎng)膜素在人體中有兩種亞型：網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2，其中主要以網(wǎng)膜素-1的表達為主，后面所提及的有關內容均指代網(wǎng)膜素-1。網(wǎng)膜素是一種分泌蛋白，血液循環(huán)中能檢測到其存在，且不同個體存在著明顯差異，Northern印跡技術表明其在網(wǎng)膜脂肪組織血管基質細胞中高度表達，血管基質細胞包括其脂肪細胞、纖維母細胞、內皮細胞，但具體是由哪種細胞表達分泌目前暫不清楚。而在腸道、肺臟、心臟中，網(wǎng)膜素表達較少，在腎臟、肌肉組織中幾乎不表達。

2 網(wǎng)膜素與肥胖

臨床上將肥胖分為腹型肥胖和外周型肥胖，前者是指脂肪組織主要分布在內臟和上腹部皮下，又稱為內臟型肥胖。與外周型肥胖相比，內臟型肥胖具有更高的胰島素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病發(fā)生風險[4-5]。這種脂肪組織分布的差異導致兩種不同的預后，可能與兩種脂肪組織在分子表達的差異相關。RT-PCR技術表明內臟脂肪組織中網(wǎng)膜素表達水平為皮下脂肪組織的350倍左右[3]，具有明顯表達差異性。超重、肥胖患者網(wǎng)膜素-1表達和分泌均明顯下降，且與BMI、腰圍、瘦素水平、HOMA-IR指數(shù)呈負相關，而與心血管保護因子脂聯(lián)素和HDL呈正相關[6]。肥胖患者體重減輕后，循環(huán)中網(wǎng)膜素水平有所上升，胰島素敏感性增加，且瘦素水平有所下降[6-7]。因此，網(wǎng)膜素不但可成為肥胖的判定指標，同時還是肥胖患者罹患心血管疾病的預測指標。

3 網(wǎng)膜素與糖尿病

研究顯示網(wǎng)膜素能增強胰島素介導的皮下脂肪組織葡萄糖轉運，通過促進AKT磷酸化從而增強胰島素敏感性，但不具有內在的胰島素模擬效應，單獨存在時對基礎糖攝取無影響[3]。結果表明，1型糖尿病、糖調節(jié)受損和2型糖尿病患者血液中網(wǎng)膜素水平均降低，但在糖負荷實驗前后受試者體內網(wǎng)膜素水平無明顯變化[8-10]。大規(guī)模人口調查發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者一級親屬通常存在胰島素抵抗，其血清網(wǎng)膜素亦是下降的[11]。從基因學角度來看，其基因位點在染色體lq22-q23區(qū)域，該區(qū)域與2型糖尿病的發(fā)生存在關聯(lián)[12]。因此我們可推測網(wǎng)膜素水平變化與糖尿病的發(fā)病密切相關。

此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征(PCOS)患者常伴隨有高胰島素血癥，該類患者循環(huán)中網(wǎng)膜素是降低的，在使用二甲雙胍治療后胰島素抵抗明顯改善，且血清中網(wǎng)膜素水平有所增加[13-15]。而且胰島素和葡萄糖分別能夠呈劑量依賴性地降低網(wǎng)膜素在網(wǎng)膜組織中轉錄、表達以及分泌水平，長時間向機體輸入胰島素和葡萄糖人為地造成的高胰島素血癥，能降低健康受試者循環(huán)中網(wǎng)膜素水平[13]。以上說明血糖、胰島素對網(wǎng)膜素表達存在負性調節(jié)，糖尿病患者高血糖、高胰島素血癥狀態(tài)可能是其表達水平下調機制之一。

糖尿病患者通常存在低度炎癥狀態(tài)、血管內皮細胞功能紊亂、血液凝固及纖維蛋白溶解系統(tǒng)活性異常等。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者心血管病的發(fā)生率及死亡率明顯增加[16]，而網(wǎng)膜素與胰島素抵抗以及后面所談及的炎癥、內皮功能失調的緊密關聯(lián)。因此網(wǎng)膜素水平的下降可能是糖尿病患者心血管系統(tǒng)功能失調原因之一。

4 網(wǎng)膜素與心血管系統(tǒng)功能

網(wǎng)膜素能夠調節(jié)血管內皮細胞功能、促進血管再生、抑制血管鈣化形成[17]。研究發(fā)現(xiàn)其能夠增加小鼠缺血肢體血流的恢復以及毛細血管密度[18]。對于離體的小鼠動脈，不論其內皮完整還是被剝除，均能抑制去甲腎上腺素所導致的血管收縮效應，其主要機制是通過對NO合酶的第1 177位絲氨酸磷酸化，從而促進血管內皮細胞NO的生成，產生血管舒張效應，但在內皮完整狀態(tài)下，其抑制效應更強[19]。然而這是否是肥胖患者易于發(fā)生高血壓的原因，目前暫不明確，但已有研究證明高血壓患者循環(huán)中網(wǎng)膜素水平是降低的[20]。

心外膜脂肪組織與網(wǎng)膜脂肪組織胚胎起源層相同，網(wǎng)膜素在心外膜和網(wǎng)膜脂肪組織都有表達，而且由于在心外膜脂肪組織和血管壁以及心肌之間沒有纖維筋膜層，故網(wǎng)膜素可直接作用于整個心臟[21]。將心肌細胞置于2型糖尿病患者心外膜脂肪組織的培養(yǎng)基中后，其收縮功能明顯下降，在加入重組的網(wǎng)膜素后，心肌細胞收縮功能減弱現(xiàn)象消失，以上說明網(wǎng)膜素水平的降低參與2型糖尿病患者心功能不全的發(fā)生，其對心臟收縮功能具有保護作用[22]。

5 網(wǎng)膜素與心血管炎癥

研究表明，心血管疾病的發(fā)生與炎癥存在密切關聯(lián)[23]，動脈粥樣硬化亦是一個慢性炎癥過程[24]。銀屑病是一種T細胞介導的慢性炎癥性疾病，該類人群存在較高的心血管疾病發(fā)生率，且該病與動脈粥樣硬化具有類似的病理基礎[25]。有學者發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者網(wǎng)膜素水平低于正常對照組，并與病情嚴重程度呈負相關[26-27]。此外，在克羅恩病、類風濕關節(jié)炎、膝骨關節(jié)炎等炎癥性疾病中[28-30]，其表達水平亦是降低的。以上說明炎癥可能對網(wǎng)膜素表達存在負性調節(jié)。

ICAM-1(細胞間粘附分子)和VCAM-1(血管細胞粘附分子)是內皮細胞功能受損的重要標志物。動脈粥樣硬化早期，白細胞從粘附于血管內皮細胞到最后穿過血管內皮細胞完成對血管壁的浸潤，這一系列過程均需要細胞粘附分子的參與[31-32]。網(wǎng)膜素能夠抑制平滑肌細胞(SMCs)中TNF-α所介導p38和氨基末端激酶(JUN)的磷酸化，降低血管細胞粘附分子(VCAM-1)的表達，從而抑制單核細胞對SMCs的粘附?；钚匝醯漠a生是TNF-α誘導炎癥反應的重要機制，而網(wǎng)膜素能夠抑制SMCs中TNF-α介導的活性氧的產生[33]。在對臍靜脈內皮細胞的研究中，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素通過抑制TNF-α介導的NF-κB活性增加和ERK的磷酸化，從而抑制ICAM-1、VCAM-1表達，使得巨噬細胞粘附能力明顯下降[34]。但在缺乏TNF-α的情況下，網(wǎng)膜素并不影響上述分子的表達[33-34]。以上說明，網(wǎng)膜素通過抑制TNF-α介導的信號通路，下調粘附分子的表達，減輕炎癥細胞對血管壁的浸潤。因此，其不但具有抗炎作用，而且還具有抗動脈粥樣硬化作用。

炎癥狀態(tài)下網(wǎng)膜素表達水平下降，這可能加劇炎癥因子對血管壁造成的損害。Lin等[35]通過對代謝綜合征患者研究發(fā)現(xiàn)，合并頸動脈粥樣硬化組網(wǎng)膜素水平明顯低于非合并動脈粥樣硬化組，且網(wǎng)膜素水平與頸動脈內膜厚度呈負相關。因此，可以推測網(wǎng)膜素水平下降可能是動脈粥樣硬化發(fā)生和進展的機制之一。

6 展望

網(wǎng)膜素是一種心血管保護因子，對于心血管正常功能的維持具有重要作用，其水平的變化參與了心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，但對于機體如何調節(jié)網(wǎng)膜素的表達以及更深層次的作用機理目前仍不明確，且其生理效應還有待進一步拓展。新近研究表明，網(wǎng)膜素還具有抑制腫瘤細胞增殖和調節(jié)骨細胞分化作用[36-37]。綜合現(xiàn)階段研究成果，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素是探索肥胖及糖尿病患者高心血管疾病發(fā)生風險機制的一個良好切入點，隨著研究的深入展開，其必將對肥胖及糖尿病心血管疾病的發(fā)生機理以及防治策略的研究產生重要影響。

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2013-12-28)

陳智偉。E-mail：345910086@qq.com