趙鳴綜述，李灼日，武金才審校

（1.南華大學(xué)，湖南衡陽421000；2.海南省人民醫(yī)院肝膽外科，海南海口570311）

·綜述·

四跨膜蛋白CO-029在腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移中的作用

趙鳴1，2綜述，李灼日2，武金才2審校

（1.南華大學(xué)，湖南衡陽421000；2.海南省人民醫(yī)院肝膽外科，海南?？?70311）

CO-029作為四跨膜蛋白超家族的重要成員之一，已有研究顯示其在促進腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移中的重要作用，但其具體機制仍知之甚少。研究明確其作用機制，有揭示腫瘤發(fā)生發(fā)展過程機制，作為預(yù)測腫瘤的進展及預(yù)后，進而開發(fā)新的腫瘤靶向治療藥物的潛在臨床價值。

CO-029；四跨膜蛋白；侵襲；轉(zhuǎn)移

癌癥被認為是“永不愈合的傷口”(A wound that never heals)。與癌癥的長期斗爭中，我們雖取得了不少成果，但對其發(fā)生發(fā)展的機制尚未完全明了，當(dāng)前的各種診斷、治療手段對腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的防治并不樂觀，而腫瘤的廣泛侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致絕大多數(shù)患者無法手術(shù)治療，預(yù)后差，甚至死亡的主要原因之一。CO-029作為四跨膜蛋白超家族的重要成員之一，當(dāng)前研究已證實其在許多腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中的重要作用。本文就CO-029的蛋白結(jié)構(gòu)，分子生物學(xué)效應(yīng)及在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用加以綜述。

1 CO-029蛋白結(jié)構(gòu)

CO-029是由237個氨基酸組成，其編碼分子量約32 kd的蛋白質(zhì)，有4個高度疏水的跨膜結(jié)構(gòu)域，有錨定細胞膜和促進其與其他蛋白結(jié)合的功能。胞漿區(qū)的N端及C端中C端可與胞內(nèi)的信號分子相連接，細胞外存在的2個EC環(huán)可結(jié)合胞外的蛋白及配體。SEC環(huán)是位于第一與第二跨膜結(jié)構(gòu)域之間較小的結(jié)構(gòu)；LEC環(huán)位于第三與第四跨膜結(jié)構(gòu)域之間，通常由超過100個氨基酸殘基及一些特殊的結(jié)構(gòu)如CCG序列、高度保守的半胱氨酸序列組成[1]。

2 CO-029分子生物學(xué)效應(yīng)

早在20世紀90年代初，Szala等[2]通過高效COS細胞表達系統(tǒng)，成功分離得到了完整的CO-029cDNA片段，并闡明了CO-029是一種27～34 KDa的單克隆抗體細胞表面糖蛋白，是一種腫瘤相關(guān)性抗原，為其進一步的分子生物學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。

2.1 CO-029與四跨膜蛋白Maecker等[3]最早提出四跨膜蛋白超家族(TM4SF)為一類特殊的四次跨膜蛋白，廣泛表達于大量不同物種，參與細胞生長、粘附、遷移和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種生命活動，在許多疾病如艾滋病、丙肝等及腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中均起著重要作用[4]。CO-029(或TM4SF3,Tspan 8)是一種由TSPAN8基因編碼的進化保守的細胞膜蛋白，屬于四跨膜蛋白超家族(TM4SF)，是以4個高度保守的跨膜結(jié)構(gòu)為特征的蛋白，在基因水平與其他四跨膜蛋白超家族成員有一定的關(guān)聯(lián)性，其具有約1/4的同源氨基酸序列。CO-029作為四跨膜蛋白超家族中的重要一員，能結(jié)合膜內(nèi)、跨膜及膜外蛋白，起到連接膜內(nèi)外信號通道的作用，直接或間接作用于細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道從而影響細胞的各種生命活動。

2.2 CO-029與四跨膜蛋白網(wǎng)絡(luò)四跨膜蛋白網(wǎng)絡(luò)(Tetraspanin Webs，TEM)是由各種四跨膜蛋白及細胞膜表面分子所構(gòu)成，其產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)遠大于或不同于單個蛋白或分子的作用[5]。目前的研究結(jié)果表明四跨膜蛋白的功能主要是作為“分子促進子”(Molecular facilitators)，通過連接特異性的細胞表面蛋白增強功能性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成和穩(wěn)定性，從而參與細胞的活化與增殖、粘附與遷移、分化與癌變等過程，發(fā)揮膜內(nèi)、跨膜和膜外蛋白募集或整合的作用，起到膜內(nèi)外信號通道橋梁的功能[6-7]。CO-029通過TEM這一重要信號平臺，與許多不同類型的分子相互作用，從而產(chǎn)生各種分子生物學(xué)效應(yīng)。其能與整合素大量結(jié)合，通過整合素的α亞基與富含CCG及PxxCC序列的LEC鏈接產(chǎn)生相互作用。目前研究普遍認為，整合素-四跨膜蛋白復(fù)合體依賴于鈣粘附蛋白的作用，改變細胞極性，影響細胞外基質(zhì)及血管的形成，促進腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移[8]。

3 CO-029與腫瘤

基于對CO-029分子生物學(xué)效應(yīng)的初步探索，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用，提示CO-029有揭示腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移發(fā)生過程機制的潛在價值。當(dāng)前研究的取得的成果表明：CO-029可與整合素α4及血管細胞粘附因子-1(VCAM-1)等相結(jié)合，CO-029表達的腫瘤細胞可通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體的表達，促進相鄰的成纖維細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及尿激酶纖維蛋白溶酶原激活物(UPA)，改變細胞基質(zhì)和細胞間粘附性，促進血管的形成，推進腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移[9]。CO-029可能通過在不同腫瘤細胞中與特定整合素如α3β1，α6β1、α6β4、αvβ3、αvβ6等結(jié)合形成復(fù)合體[10-11]，并通過TEM信號平臺（蛋白酶、細胞因子受體、生長因子受體等），影響細胞基質(zhì)間或細胞間的粘附作用或骨架蛋白重建，改變細胞表型，從而使腫瘤細胞獲得移動、遷徙和浸潤能力。

3.1 CO-029與人黑色素瘤在人黑色素瘤細胞中檢測到CO-029是唯一過表達的侵襲相關(guān)性四跨膜蛋白[12]。TSPAN8基因的表達可能使黑色素瘤細胞能穿過皮膚基底膜，引起真皮侵襲和轉(zhuǎn)移，目前其細胞生物學(xué)機制雖尚不明確，但TSPAN8基因可能是一個黑色素瘤早期診斷和治療的新靶點。

3.2 CO-029與消化系統(tǒng)腫瘤有研究發(fā)現(xiàn)CO-029在食道癌、胃癌、胰腺癌及結(jié)直腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤中CO-029與腫瘤的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)，可通過上調(diào)CO-029的表達促進腫瘤的進展[13-14]。相關(guān)報道有：①在胰腺癌細胞系中發(fā)現(xiàn)CO-029和α6β4組成復(fù)合體后可激活PKC，降低細胞對層粘連蛋白的粘附，使α6β4由粘附表型轉(zhuǎn)為遷移表型，促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移[11]。最近，德國的海德爾堡大學(xué)醫(yī)院腫瘤細胞生物學(xué)系研究人員首次報道了CO-029可作為免疫缺陷小鼠體內(nèi)胰腺癌啟動細胞（PACIC）長期生存、侵襲、遷移的生物標(biāo)記[15]；②在人大腸癌細胞中下調(diào)CO-029表達能顯著抑制細胞運動，提示CO-029表達與腫瘤細胞遷移密切相關(guān)[16]。有進一步研究表明下調(diào)結(jié)直腸癌細胞CO-029表達可上調(diào)細胞基質(zhì)間層粘蛋白的整合素依賴粘附性和細胞間鈣依賴粘附性，其機制可能是下調(diào)CO-029表達的細胞CD44水平下降而細胞表面的層粘蛋白錨定整合素α3β1和纖連蛋白-整合素α5β1水平升高。由此得出結(jié)論：CO-029通過降低細胞粘附性，促進結(jié)直腸癌細胞的轉(zhuǎn)移[17]。

3.3 CO-029與肝癌研究顯示在肝癌組織中CO-029的表達顯著增高，并且CO-029的表達越高則肝癌的進展越快、預(yù)后越差。①早期研究表明CO-029mRNA水平在癌組織中的水平高出正常組織1.7倍(P=0.030)，而CO-029的表達水平在發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移癌組織中與未發(fā)生轉(zhuǎn)移癌組織比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.019)，表明CO-029可能促進肝細胞肝癌(HCC)的血行性肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，但其機制尚不明確[18-19]。隨后有研究顯示CO-029在肝癌組織中表達顯著高于及相應(yīng)癌旁組織，在高轉(zhuǎn)移潛能肝癌細胞系(MHCC97-H與MHCC97-L)的表達明顯高于低轉(zhuǎn)移潛能的肝癌細胞(PLC/PRF/5，SMMC7721與HepG2)。同時應(yīng)用慢病毒干擾發(fā)現(xiàn)，在層粘蛋白-5(Laminin-5)刺激下，高轉(zhuǎn)移潛能細胞MHCC97-H發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)變(EMT)過程（EMT在促腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤中具有重要作用，是許多腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移早期的一個重要的過程[20]。EMT是指具有極性的上皮細胞轉(zhuǎn)換成為具有活動能力的間質(zhì)細胞并獲得侵襲和遷移能力的過程，在哺乳動物胚胎與器官發(fā)育、創(chuàng)傷愈合、組織纖維化、腫瘤形成與轉(zhuǎn)移等生理病理過程中均有表現(xiàn)。EMT以上皮細胞極性的喪失如E-cadherin、β-catenin等及間質(zhì)特性的獲得如Vimentin、N-cadherin等為重要特征，表現(xiàn)為上皮細胞獲得成纖維樣細胞的特征：細胞間粘附減弱、運動性增強，且細胞間緊密連接及細胞極性均被破壞[20-21])，而慢病毒感染MHCC-97H-vshRNA-CO-029細胞則未見EMT過程，有進一步研究表明其機制是CO-029能通過耦聯(lián)整合素α6介導(dǎo)EMT發(fā)生而促進肝細胞癌的侵襲轉(zhuǎn)移[22-23]；②最新研究發(fā)現(xiàn)CO-029在肝內(nèi)膽管細胞癌(ICC)組織中亦存在高表達現(xiàn)象，但相關(guān)報道很少。有研究檢測分析CO-029在肝內(nèi)膽管癌、癌旁組織及肝內(nèi)膽管癌細胞系HCCC-9810中的表達水平，結(jié)果顯示CO-029在膽管細胞癌組織高表達，而在癌旁組織中則低表達，提示CO-029在膽管細胞癌組織的高表達與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[24]。然而，ICC起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期確診困難，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后極差，已成為肝內(nèi)原發(fā)腫瘤導(dǎo)致死亡的主要原因之一[25-27]。且絕大多數(shù)肝內(nèi)膽管癌患者死亡與肝內(nèi)外侵襲轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)相關(guān)[27-28]。但目前相關(guān)報道甚少，所以，對CO-029在肝內(nèi)膽管癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子機制的探索蘊藏著巨大的臨床應(yīng)用價值，CO-029可能成為有效的肝內(nèi)膽管癌侵襲轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后判斷的指標(biāo)及防治手段和進一步提高肝內(nèi)膽管癌治療效果的關(guān)鍵。

4 展望

腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是多因素參與的過程，包括腫瘤細胞粘附、遷移和對細胞外基質(zhì)的侵襲行為等[25，29-33]，而慢性炎癥刺激和腫瘤炎癥微環(huán)境參與了上述各個環(huán)節(jié)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移過程中扮演了非常重要的角色[26，31，34]。當(dāng)前，盡管慢性炎癥在癌癥中發(fā)揮作用的潛在機制仍未完全明了，但慢性炎癥與癌癥發(fā)生與發(fā)展的密切關(guān)系已被廣泛接受，且被稱為“癌癥的第七大特征”[34-37]，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展機制研究的熱點之一。越來越多的臨床和實驗研究表明，炎性腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生，生長和侵襲轉(zhuǎn)移的各個環(huán)節(jié)均具有關(guān)鍵作用[34，36，38]。慢性炎性腫瘤微環(huán)境中，腫瘤-炎性微環(huán)境界面之間可以通過多種炎癥因子調(diào)節(jié)而互相作用，炎性腫瘤微環(huán)境不斷被重塑，以適應(yīng)腫瘤生長和侵襲轉(zhuǎn)移[39-41]。臨床研究已經(jīng)表明，慢性炎癥刺激產(chǎn)生的炎性細胞因子TNFα在腫瘤微環(huán)境中的組成性表達是許多惡性腫瘤的共同特征，其存在通常與預(yù)后不良相關(guān)[41-43]。有研究指出TNFα可以作為連接炎癥和癌癥病理學(xué)的一個調(diào)控關(guān)聯(lián)子[20，44-48]。且已有研究證實：四跨膜蛋白與整合素以及其下游的信號分子與TNFα/TNFαR1之間有交互作用[20，46，49-50]。鑒于慢性炎癥微環(huán)境與腫瘤關(guān)系密切、炎性因子TNFα在腫瘤的重要作用[49-50]，及CO-029和TNFα均能誘發(fā)腫瘤細胞EMT過程[20，22-23]，有進一步探討CO-029和TNFα在腫瘤中可能存在互相作用關(guān)系的潛在價值。

5 總結(jié)

CO-029作為四跨膜蛋白超家族中的重要一員，通過TEM這一重要信號平臺與許多不同類型的分子相互作用，從而產(chǎn)生各種分子生物學(xué)效應(yīng)。目前對其功能研究文獻報道很少，CO-029可能在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、預(yù)后預(yù)測中具有重要的作用和潛在臨床價值，有待進一步研究。今后或許可以通過CO-029解釋腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制，對其進行檢測，預(yù)測腫瘤的進展及預(yù)后，進而開發(fā)新的腫瘤靶向治療藥物，進一步提高腫瘤的治療水平。

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Role of tetraspanin CO-029 in invasion and metastasis of carcinoma.

ZHAO Ming1,2,LI Zhuo-ri2,WU Jin-cai2.1. Nanhua University,Hengyang 421000,Hunan,CHINA;2.Department of Liver and Gallbladder Surgery,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA

CO-029 belongs to the tetraspanins family,and has been revealed to play an important role in invasion and metastasis of carcinoma.However,how CO-029 promotes cancer invasion and metastasis is still poorly understood.Its explicit mechanisms in the development of tumor probably indicates that CO-029 has great potential clinical value in predicting the progression and the prognosis of cancer,and may be a potent molecular therapeutic target for cancer.

CO-029;Tetraspanin;Invasion;Metastasis

R73-37

A

1003—6350（2014）21—3191—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.21.1251

2014-05-14)

李灼日。E-mail：LZR59@hotmail.com