萬(wàn)和荷綜述，劉麗麗，侯勇，張國(guó)梁審校

·綜述·

PD-1/PD-L1信號(hào)通路與慢性乙型肝炎*

萬(wàn)和荷綜述，劉麗麗，侯勇，張國(guó)梁審校

目的程序性死亡分子-1（programmed death-1，PD-1）是近年來發(fā)現(xiàn)的屬于B7/CD28家族的重要協(xié)同刺激分子，與其配體（programmed death-1 ligand，PD-L）結(jié)合后在調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的活化、分化及增殖功能方面起著重要作用。在慢性HBV感染不同階段，PD-1表達(dá)水平存在差異，且與肝臟炎癥程度、ALT及病毒載量等密切相關(guān)。通過不同途徑阻斷PD-1/PD-L1通路可以使耗竭的T淋巴細(xì)胞功能得到改善，提示可能是未來抗病毒治療的方向之一。

慢性乙型肝炎；程序性死亡分子-1；程序性死亡分子-1配體；T淋巴細(xì)胞

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是一種嚴(yán)重威脅著人類健康的公共衛(wèi)生問題，容易引起慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）和終末期肝病、肝癌[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，目前全球約有20億人感染了HBV，其中約3.6億為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于由HBV感染引起的肝功能衰竭、肝硬化及肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。在我國(guó)，有超過9300萬(wàn)慢性HBV感染者，其中約2000萬(wàn)例為CHB患者[2，3]。許多研究表明，機(jī)體免疫應(yīng)答狀態(tài)與HBV感染后的臨床轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，特別是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，而體內(nèi)特異性T淋巴細(xì)胞出現(xiàn)功能減退、衰竭，不能有效清除病毒是導(dǎo)致HBV感染慢性化的主要原因之一[4]。程序性死亡分子1（programmed death-1，PD-1）及其配體（programmed death 1 ligand，PD-L）是近年來發(fā)現(xiàn)的屬于B7/CD28家族的重要協(xié)同刺激分子。研究發(fā)現(xiàn)PD-1在調(diào)節(jié)自身免疫性疾病、慢性病毒感染和腫瘤免疫逃逸中扮演著重要的角色，與其配體PD-L結(jié)合后可以降低T淋巴細(xì)胞表面受體傳導(dǎo)的抗原信號(hào)，發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用，其高表達(dá)與CD8+T淋巴細(xì)胞失活和病毒持續(xù)感染有關(guān)[5]。本文就PD-1及其配體的分子結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能及其在CHB發(fā)病中的作用相關(guān)研究予以綜述。

1 PD-1及其配體PD-L的結(jié)構(gòu)和分布

PD-1（也稱CD279或PDCD1）是屬于CD28/CTLA-4免疫球蛋白超家族的一種跨膜糖蛋白。1992年Ishida et al[6]首次通過差異雜交技術(shù)在發(fā)生凋亡的T淋巴細(xì)胞膜上分離出，認(rèn)為與細(xì)胞凋亡相關(guān)而被命名為程序性死亡分子，在結(jié)構(gòu)上與CD28和CTLA-4分別有28%和23%的氨基酸同源性。其胞外區(qū)由一個(gè)免疫球蛋白IgV樣結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，有4個(gè)N端連接的糖基化位點(diǎn)，通過此位點(diǎn)PD-1與相應(yīng)配體PD-L發(fā)生結(jié)合。胞內(nèi)區(qū)的尾部含有免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（ITSM）這兩個(gè)酪氨酸殘基。當(dāng)PD-1與其配體PD-L結(jié)合時(shí)，通過其胞內(nèi)區(qū)的ITSM募集含SH2結(jié)構(gòu)域的磷酸酶（SH2 containing phosphatase，SHP）-1、SHP-2，傳遞負(fù)性刺激信號(hào)，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞功能減弱甚至衰竭，同時(shí)也降低CD28介導(dǎo)的信號(hào)[7]。PD-1表達(dá)較為廣泛，外周血CD4+、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞表面在活化后可以廣泛誘導(dǎo)表達(dá)，NK-T細(xì)胞上也有少量表達(dá)，而在靜息的T細(xì)胞表面并不表達(dá)PD-1[8～12]。

PD-1的兩個(gè)配體PD-L1和PD-L2均屬于B7家族I型跨膜蛋白。PD-L1基因由290個(gè)氨基酸所編碼，胞外區(qū)具有IgV和IgC樣結(jié)構(gòu)域。通過IgV樣結(jié)構(gòu)域PD-L1與PD-1發(fā)生結(jié)合。PD-L1和PD-L2在氨基酸水平上有70%的同源性，40%的一致性，而PD-L2的親和力較PD-L1高約2～6倍[13]。PD-L1相比PD-1分布更廣泛，可在T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、巨噬細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)層等其他組織細(xì)胞上有表達(dá)。隨著這些細(xì)胞被誘導(dǎo)激活其表達(dá)水平增強(qiáng)。同時(shí)，PD-L1在一些非淋巴組織，如胎盤、心臟、肝、肺等多種組織器官細(xì)胞表面也可被誘導(dǎo)表達(dá)[14～17]。相反，PD-L2的表達(dá)相對(duì)較局限，主要表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞上，如活化的巨噬細(xì)胞、DC和血管內(nèi)皮細(xì)胞，在胎盤內(nèi)皮細(xì)胞和胸腺髓質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞上也有高表達(dá)[18，19]。

2 PD-1/PD-L1信號(hào)通路的生物學(xué)功能

由于PD-L1表達(dá)普遍存在，被認(rèn)為是PD-1實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)功能最重要配體，而目前PD-1/PD-L1的研究是重點(diǎn)。PD-1/PD-L1通路具有傳導(dǎo)負(fù)性調(diào)節(jié)信號(hào)的功能，可抑制早期激活的T淋巴細(xì)胞增殖，減弱機(jī)體針對(duì)病毒感染的免疫應(yīng)答作用，從而衰減T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致病毒持續(xù)復(fù)制[20]。研究表明，PD-1/PD-L1相互作用可以有效地抑制T淋巴細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少Th1細(xì)胞增殖[5]，使細(xì)胞周期在G0/G1期停留，甚至誘導(dǎo)活化的T淋巴細(xì)胞凋亡[21]。而阻斷PD-1/PD-L1途徑也可增強(qiáng)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的作用[22]。正常細(xì)胞經(jīng)過IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子誘導(dǎo)后可高表達(dá)PD-L1，又CD8+T淋巴細(xì)胞可以高表達(dá)IFN-γ，IFN-γ反之能上調(diào)單核細(xì)胞PD-L1的表達(dá)[23]。通過PD-L1參與Th細(xì)胞依賴的體液免疫應(yīng)答，能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-10和GM-CSF等其他細(xì)胞因子，IFN-γ可使免疫球蛋白IgG轉(zhuǎn)換為IgG2α，IL-10能促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，從而調(diào)節(jié)體液免疫[24]。

3 PD-1/PD-L1通路與慢性乙型肝炎

大量實(shí)驗(yàn)研究表明，PD-1與HBV感染后機(jī)體特異性T淋巴細(xì)胞功能有著密切關(guān)系。PD-1及其配體PD-L1結(jié)合形成通路后T淋巴細(xì)胞的功能有明顯變化，表現(xiàn)為抑制病毒特異性T淋巴細(xì)胞增殖、活化，減少IL-2、IFN-γ和IL-10等細(xì)胞因子分泌，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞功能衰竭，使HBV感染慢性化[25，26]。在CHB患者的體外研究中阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路能增強(qiáng)體內(nèi)HBV抗原特異性T淋巴細(xì)胞功能和分泌細(xì)胞因子的能力，利于病毒的清除[27，28]。

3.1 PD-1和PD-L1在CHB患者不同階段的表達(dá)PD-1/PD-L1通路在HBV感染不同階段表達(dá)不同，對(duì)T淋巴細(xì)胞應(yīng)答所起的作用也不同，而根據(jù)不同的應(yīng)答類型會(huì)有不同的結(jié)局：即徹底清除病毒，或是病毒持續(xù)感染。Peng et al[27]通過檢測(cè)CHB患者外周血CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞表面PD-1表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期患者外周血CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞表面PD-1的表達(dá)與急性乙型肝炎恢復(fù)期患者相比明顯增加，且外周血單核細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)也有明顯增加。梁雪松等[29]研究也發(fā)現(xiàn)，PD-1表達(dá)水平在CHB患者免疫清除期外周血總CD8+T細(xì)胞表面的檢測(cè)是明顯升高的。Zhang et al[30]對(duì)20例CHB患者（15例免疫清除期，5例免疫耐受期）進(jìn)行研究，通過用免疫組化染色法分析肝組織內(nèi)PD-1和PD-L1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在免疫清除期其表達(dá)是上調(diào)的，免疫耐受期無(wú)明顯改變。研究還表明[30]，肝組織內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞PD-1表達(dá)水平要高于外周，其功能耗竭和PD-1表達(dá)水平密切相關(guān)。Liang et al[31]對(duì)64例不同自然階段CHB患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PD-1的表達(dá)在免疫耐受期是沒有明顯增加的，而在非活動(dòng)性病毒攜帶期PD-1表達(dá)又恢復(fù)正常，免疫清除期PD-1的表達(dá)與正常對(duì)照組及免疫耐受期的患者相比上升明顯。有研究者對(duì)44例CHB患者（25例免疫清除期，19例免疫耐受期）進(jìn)行研究，通過用免疫染色法檢測(cè)PD-1/PD-L1在這些肝臟活檢標(biāo)本中T淋巴細(xì)胞的表達(dá)，PD-1/PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞百分比中CD3陽(yáng)性細(xì)胞被半定量評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1表達(dá)在免疫清除期患者明顯高于免疫耐受期患者。以上研究認(rèn)為PD-1/PD-L1通路在慢性HBV感染的不同自然過程中T細(xì)胞反應(yīng)中扮演著不同的角色，而CHB活動(dòng)期的患者PD-1的表達(dá)在T淋巴細(xì)胞表面是顯著升高的，表明PD-1/PD-L1表達(dá)水平可以反映慢性乙型肝炎患者的免疫功能。

3.2 PD-1/PD-L1與肝臟炎癥程度、ALT的相關(guān)性研究表明PD-1與機(jī)體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)，肝臟炎癥損傷程度對(duì)外周血CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞表面PD-1表達(dá)的影響明顯[32]。CHB患者炎癥程度越高，PD-1及PD-L1表達(dá)升高越明顯，隨著炎癥程度的減弱，肝內(nèi)PD-L1表達(dá)并不下調(diào)而呈相對(duì)高水平，由此可能形成一個(gè)免疫抑制微環(huán)境，通過共刺激信號(hào)傳播于激活的T細(xì)胞，促進(jìn)持久的HBV感染，最終導(dǎo)致下一輪的肝臟炎癥發(fā)生[33]。Zhang et al[27]研究發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)PD-1和PD-L1的表達(dá)與肝臟炎癥和ALT水平及肝內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)目成正相關(guān)，免疫熒光法顯示，幾乎所有肝內(nèi)CD8+T細(xì)胞的PD-1和趨化因子受體CCR6表達(dá)都是陽(yáng)性的，這些細(xì)胞周圍聚集著巨噬細(xì)胞炎性蛋白-3α（MIP3α)和PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞。Xie et al[34]研究也表明，CHB患者肝組織中PD-1及PD-L1表達(dá)與HAI和ALT密切相關(guān)，也就說明肝臟損傷程度與PD-1及PD-L1表達(dá)之間是存在相關(guān)性的。Georgios et al[35]研究也表明，在慢性HBV感染者肝組織中PD-1及PD-L1表達(dá)與肝臟炎癥程度呈正相關(guān)，但與肝內(nèi)T細(xì)胞恢復(fù)率無(wú)關(guān)。Ping et al[36]通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)CHB患者外周血CD4+和CD8+T細(xì)胞的PD-1表達(dá)與HBV DNA載量、ALT、AST水平呈正相關(guān)，研究表明PD-1的表達(dá)可以作為一個(gè)潛在的臨床使用指標(biāo)來確定病毒復(fù)制和肝臟損傷情況。但在謝冬英等[37]研究中發(fā)現(xiàn)肝臟病變程度與PD-1表達(dá)水平可能并無(wú)相關(guān)性，而與肝內(nèi)CD8+T細(xì)胞數(shù)量和PD-L1表達(dá)相關(guān)。

3.3 抗病毒治療對(duì)PD-1表達(dá)的影響在慢性HBV感染中，HBeAg與HBV DNA都促進(jìn)PD-1的表達(dá)，并導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞功能減退，抗病毒治療可以減少PD-1的表達(dá)，削弱對(duì)機(jī)體衰竭的病毒特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的負(fù)向調(diào)控作用，使其恢復(fù)增殖活性和抗病毒功能，進(jìn)而抑制病毒的復(fù)制。在CHB患者不同免疫狀態(tài)下PD-1的表達(dá)不同，長(zhǎng)期的病毒刺激使機(jī)體產(chǎn)生HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞，這些T淋巴細(xì)胞的PD-1表達(dá)量與血清HBV DNA呈正相關(guān)[38]，而與其增殖能力呈負(fù)相關(guān)[12]。通過阻斷PD-1/PD-L1途徑，可明顯恢復(fù)體內(nèi)抗原特異性T淋巴細(xì)胞的增殖能力和分泌IFN-γ、IL-2等細(xì)胞因子能力[39]。Peng et al[27]研究表明，CHB患者外周血中PD-1的表達(dá)水平與HBV DNA載量呈正相關(guān)，在接受抗病毒治療后，PD-1的表達(dá)量隨著HBV DNA載量的下降而下降。Evans et al[40]對(duì)18例HBeAg陽(yáng)性且接受抗病毒治療的CHB患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其PD-1的表達(dá)量與HBV DNA載量呈正相關(guān)，6例HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者與未達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者相比，PD-1在CD8+T淋巴細(xì)胞上表達(dá)水平明顯下降，而經(jīng)過抗病毒治療后體內(nèi)PD-1表達(dá)水平亦下降明顯，并且伴有HBV特異性T淋巴細(xì)胞的增殖和INF-γ分泌的增加。由此表明抗病毒治療可以調(diào)控T淋巴細(xì)胞上PD-1表達(dá)下降，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞功能恢復(fù)，抑制病毒復(fù)制。

3.4阻斷PD-1/PD-L1通路對(duì)CHB的治療作用

在慢性HBV感染中，體內(nèi)病毒特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答是病毒清除的關(guān)鍵，PD-1/PD-L1通路會(huì)導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的免疫功能低下。阻斷PD-1/PD-L1通路可以使T淋巴細(xì)胞免疫功能得到恢復(fù)[41]，利于清除病毒。在動(dòng)物模型和體外研究中阻斷PD-1與其配體的結(jié)合后，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)病毒特異性T淋巴細(xì)胞的增殖能力和分泌IFN-γ、IL-2等細(xì)胞因子的功能恢復(fù)方面要優(yōu)于外周T淋巴細(xì)胞，為清除病毒創(chuàng)造了有利的條件[27，28]。Boni et al[11]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用單抗阻斷PD-1分子后，肝內(nèi)病毒特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的功能明顯恢復(fù)。Liang et al[31]研究發(fā)現(xiàn)，阻斷PD-1/PD-L1通路可以使免疫清除期CD8+T淋巴細(xì)胞功能得到顯著恢復(fù)，利于清除病毒，而對(duì)于免疫耐受期和非活動(dòng)性病毒攜帶期的T細(xì)胞反應(yīng)沒有影響。Chen et al[42]用抗PD-L1抗體阻斷CHB患者DC上的PD-L1，發(fā)現(xiàn)可刺激T淋巴細(xì)胞分泌增加，研究表明T淋巴細(xì)胞功能的下降與DC上PD-L1表達(dá)上調(diào)具有相關(guān)性。Maier et al[43]通過應(yīng)用PD-L1阻斷劑來治療HBV轉(zhuǎn)基因小鼠后，發(fā)現(xiàn)CTL絕對(duì)數(shù)量得以增加且分泌IFN-γ等細(xì)胞因子能力得到恢復(fù)，證明了阻斷這個(gè)抑制通路可以使耗竭的CD8+T淋巴細(xì)胞恢復(fù)免疫功能。許多研究表明目前的一些新的抗病毒治療目標(biāo)是以阻斷PD-1/PD-L1通路為基礎(chǔ)的，而通過阻斷PD-1/PD-L1通路將可作為與T淋巴細(xì)胞衰竭相關(guān)的慢性HBV感染的一種治療手段。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

目前研究表明，PD-1/PD-L1通路在慢性HBV感染引起的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用，免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的炎癥因子可能促進(jìn)PD-1/PD-L1的表達(dá)上調(diào)，而其高表達(dá)可抑制T淋巴細(xì)胞功能，導(dǎo)致病毒長(zhǎng)期存在，但這種變化又可以減輕肝臟的炎癥反應(yīng)，避免機(jī)體組織過度損傷而引發(fā)功能衰竭。通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可使衰竭的T淋巴細(xì)胞功能得到恢復(fù)，抑制病毒復(fù)制。因此，研究PD-1/PD-L1通路將為CHB患者抗病毒治療提供一個(gè)新的免疫策略。然而，如何合理阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路及選擇阻斷最佳時(shí)機(jī)需要進(jìn)一步深入探討。我國(guó)是全球HBV感染主要區(qū)域之一，眾多研究表明，中醫(yī)藥在治療HBV感染導(dǎo)致的相關(guān)疾病是主要手段與方法，許多中藥對(duì)機(jī)體的免疫功能有著廣泛的影響。目前尚無(wú)中醫(yī)藥方面CHB與PD-1/PD-L1信號(hào)通路相關(guān)的研究報(bào)道。今后，我們希望能從中藥提高機(jī)體特異性免疫功能與現(xiàn)代西醫(yī)抗病毒藥物聯(lián)合形成“增效去毒”新的治療策略，以期發(fā)揮中西醫(yī)治療治療CHB的優(yōu)勢(shì)作用。

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（收稿：2014-04-26）

（校對(duì)：張駿飛）

PD-1/PD-LsignalpathwayinchronichepatitisB

WanHehe，LiuLili，HouYong，ZhangGuoliang，Departmentof Infections Diseases，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230031 China

Programmed death-1（PD-1）is an important coordinated stimulus molecule belonging to the B7/CD28 family. When it combines with its ligand programmed death ligand（PD-L），can regulate the activation，differentiation and multiplication of T lymphocytes.PD-1 expression in different stages of chronic HBV infection varies，and is closely related to the degree of liver inflammation，ALT levels and viral loads.Through different ways to block the PD-1/PD-L1 pathway can improve the function of T lymphocytes，and it might be one of the direction for antiretroviral treatment in the future.

Hepatitis B；Programmed death-1；Programmed death-1 ligand；T lymphocytes

安徽省自然基金項(xiàng)目（編號(hào):1408085QH185）

230031合肥市安徽中醫(yī)藥大學(xué)（萬(wàn)和荷）；安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科（張國(guó)梁）

萬(wàn)和荷，女，27歲，碩士研究生。研究方向：中醫(yī)藥防治傳染性疾病。E-mail:wanhehe2013@163.com

張國(guó)梁，E-mail:zhangguoliang61@sina.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.028