薛源綜述，韓悅，張欣欣審校

·綜述·

Toll樣受體在肝衰竭發(fā)病中的作用研究進(jìn)展*

薛源綜述，韓悅，張欣欣審校

肝衰竭是多種病因引起的肝功能失代償，其發(fā)病機(jī)制涉及肝細(xì)胞的壞死、凋亡、再生、肝臟纖維化等。Toll樣受體（TLR）作為一種模式識別受體，參與了固有免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)，在肝衰竭的發(fā)病中起重要作用。動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均已證實(shí)TLR與肝細(xì)胞的壞死有關(guān)。脂多糖（LPS）、D-氨基半乳糖（D-GalN）、刀豆素A（ConA）、CpG寡脫氧核苷酸（CpG ODN）、多聚肌苷酸-多聚胞苷酸（Poly I:C）和對乙酰氨基酚（APAP）所致的肝損傷需要不同的TLR通路參與。TLR3、TLR4、TLR9參與了肝細(xì)胞的凋亡。TLR7對肝纖維化有保護(hù)作用。TLR基因多態(tài)性研究可以從宿主方面揭示肝衰竭的發(fā)病機(jī)制，為個(gè)體化診療提供依據(jù)。

肝衰竭；Toll樣受體；凋亡

肝衰竭是多種因素引起的肝臟嚴(yán)重?fù)p害，肝臟合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。其病情嚴(yán)重，病死率高。發(fā)病機(jī)制涉及宿主、病毒、毒素和代謝因素等，是感染、損傷和炎癥相互作用的結(jié)果。Toll樣受體（Toll like receptor，TLR）可以在肝細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝樹突狀細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及外周血單個(gè)核細(xì)胞等表達(dá)，是連接感染、損傷和炎癥的橋梁，為肝衰竭領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。本文就TLR在肝衰竭中作用的研究進(jìn)展做一綜述。

1 TLR概述

TLR是生物進(jìn)化過程中形成的高度保守的模式識別受體，目前在人類共發(fā)現(xiàn)10種。TLR1、2、4、5、6、10通常在細(xì)胞表面，TLR3、7、8、9在靜息狀態(tài)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，受配體刺激后出現(xiàn)在內(nèi)涵體或溶酶體膜上。TLR分為膜外區(qū)、跨膜區(qū)和膜內(nèi)區(qū)，膜內(nèi)區(qū)具有高度同源性，膜外區(qū)和各自的特異性配體結(jié)合。TLR可以識別病原體相關(guān)分子模式，介導(dǎo)固有免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)，從而抵抗外來病原體的侵襲；又可以識別損傷相關(guān)分子模式，包括機(jī)體組織或細(xì)胞損傷后產(chǎn)生的高遷移率蛋白B1、熱休克蛋白等內(nèi)源性配體，加劇炎癥反應(yīng)和宿主排斥反應(yīng)[2]。TLR可以活化NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞，又可以通過激活下游信號分子，包括核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶、干擾素調(diào)節(jié)因子1和7，介導(dǎo)抗原遞呈細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，使I型干擾素、促炎因子或共刺激分子的活化增加。所以，TLR既參與固有免疫，又可以激活獲得性免疫，是聯(lián)系固有免疫和獲得性免疫的橋梁。肝衰竭的預(yù)后取決于肝細(xì)胞的壞死和凋亡程度、殘存肝細(xì)胞的數(shù)量和功能、肝細(xì)胞的再生能力、肝臟的基礎(chǔ)情況（包括纖維化程度）、并發(fā)癥以及綜合治療是否恰當(dāng)?shù)?，而TLR參與了肝衰竭的幾個(gè)主要環(huán)節(jié)，與肝衰竭患者的預(yù)后密切相關(guān)。

2 TLR與肝細(xì)胞壞死

肝衰竭（除慢性肝衰竭外）時(shí)，肝臟組織學(xué)顯示肝細(xì)胞廣泛壞死，壞死的部位和范圍因病因和病程不同而異[1]，這與肝衰竭的預(yù)后直接相關(guān)。TLR可以活化NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，而這兩種細(xì)胞[3-5]在肝衰竭發(fā)病中起到關(guān)鍵作用。在動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均發(fā)現(xiàn)TLR參與了肝細(xì)胞的壞死機(jī)制。

2.1 動物模型不同試劑誘導(dǎo)的肝衰竭需要不同的TLR參與。用D-氨基半乳糖（D-galactosamine，D-GalN）處理后的大鼠對TLR4的配體脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）、TLR9的配體CpG寡脫氧核苷酸（oligodeoxynucleotide，ODN）或TLR3的激動劑多聚肌苷酸-多聚胞苷酸（polyinosinic acid-polycytidylic acid，poly（I:C））高度敏感，可以使NK細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素（interferon，IFN）-γ和Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α增加，出現(xiàn)肝細(xì)胞大量壞死和凋亡。用LPS、CpG ODN或poly（I:C）處理TNF受體p55基因敲除的小鼠不出現(xiàn)肝臟的劇烈炎癥，而且三者的作用均可以被抗TNF-α抗體阻斷，說明三者的作用均需要TNF-α介導(dǎo)[6]。用LPS處理膽管結(jié)扎的鼠模型，肝細(xì)胞TLR2和TLR4高表達(dá)，趨化因子配體2和趨化因子X配體2上調(diào)，這些因子均和肝功能惡化相關(guān)[7]。D-GalN/LPS處理的小鼠脂質(zhì)過氧化明顯增加，谷胱甘肽的含量明顯下降，血清TNF-α和白介素（Interleukin，IL）-1β明顯增加，其中IL-1β是導(dǎo)致肝衰竭的重要炎癥促進(jìn)因子，其活化需要TLR4的參與[8]；這種作用可以被TLR4的拮抗劑E5564（一種合成的內(nèi)毒素脂質(zhì)A成分類似物)拮抗[4，9]。在肝衰竭時(shí)，腸道屏障功能受損，來自腸道的細(xì)菌及LPS通過易位和腸肝循環(huán)進(jìn)入肝臟，激活其受體TLR4，可以加劇肝功能的惡化，形成惡性循環(huán)。用針對革蘭氏陰性菌的諾氟沙星[7]和不經(jīng)腸道吸收的抗生素利福昔明[10]預(yù)處理可以抑制TLR2和TLR4的上調(diào)，改善肝功能惡化，已轉(zhuǎn)化為臨床上治療肝衰竭的一種方法。

對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）所致小鼠肝損傷模型出現(xiàn)明顯的肝細(xì)胞壞死、水腫和炎癥，血清TNF-α明顯增加；與野生型小鼠相比，TLR3基因缺陷的小鼠肝組織損傷較輕，TNF-α水平較低，結(jié)果提示TLR3在APAP所致的肝損傷中起關(guān)鍵作用[11]。與野生型小鼠相比，TLR4基因敲除的小鼠對APAP的毒性反應(yīng)較輕，肝細(xì)胞壞死程度較輕，存活率更高；用TLR4的拮抗劑E5564[4]和STM28[12]可以改善APAP所致的急性肝損傷，使肝組織TLR4的表達(dá)和Kupffer細(xì)胞的活化降低，血清炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少，提示TLR4在APAP所致的急性肝衰竭中起重要作用。

2.2 臨床研究目前TLR4在肝衰竭中的研究較多。與正常對照組相比，慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）患者外周血單個(gè)核細(xì)胞TLR4的表達(dá)較高[13]。Wang等[14]檢測了慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB)和乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關(guān)慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞TLR1～10的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)兩組患者TLR2、4、6mRNA均上調(diào)，其中TLR2、6mRNA在CLF組高于CHB組和健康對照組；TLR3、5、7、9、10mRNA在CHB患者組顯著高于正常對照組和CLF組，其中TLR3、9mRNA在正常對照組顯著高于CLF組?？梢?，慢性肝衰竭患者TLR3、9mRNA的轉(zhuǎn)錄受到抑制，原因尚不清楚。TLR1、2、4、5、6mRNA表達(dá)與ALT水平正相關(guān)；TLR4、 6mRNA表達(dá)水平與總膽紅素水平正相關(guān)；TLR3、7、9mRNA和凝血酶原活動度呈正相關(guān)，而TLR6mRNA和凝血酶原活動度呈負(fù)相關(guān)。Li等[15]的研究顯示ACLF患者存活組TLR3顯著高于死亡組；TLR3與總膽紅素呈負(fù)相關(guān)，與凝血酶原活動度呈正相關(guān)。從CHB和ACLF患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中提取樹突狀細(xì)胞，誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞增殖能力減弱；經(jīng)poly（I: C）體外刺激，結(jié)果顯示ACLF患者細(xì)胞培養(yǎng)上清液中IL-6和TNF-α的水平顯著高于CHB組，而IL-12p70、IL-1β和IL-8水平低于CHB對照組；Li等[16]認(rèn)為由TLR3/IFN-1β信號通路缺陷所致的炎癥細(xì)胞因子分泌失衡是導(dǎo)致ACLF的關(guān)鍵原因。并發(fā)肝性腦病的肝衰竭患者TLR9表達(dá)顯著升高，TLR9與IL-6和IL-8的升高以及肝性腦病的嚴(yán)重程度相關(guān)[17]。

3 TLR與肝細(xì)胞凋亡

肝細(xì)胞凋亡是肝衰竭的發(fā)病機(jī)制之一，用不同的TLR的配體刺激動物模型可以出現(xiàn)肝細(xì)胞凋亡，提示TLR與之有關(guān)。CpG ODN處理D-GalN致敏的小鼠會誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，而且這種作用局限在肝臟，而LPS處理D-GalN致敏的小鼠會導(dǎo)致肝、腎、胸腺、脾、淋巴結(jié)多臟器細(xì)胞的凋亡[18]。Kim等[8]在用D-GalN/LPS處理的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)NLRP3（NACHT，LRR，pyrin domain-containing protein 3）炎性體；這是一種細(xì)胞內(nèi)多蛋白復(fù)合物，能夠?qū)?xì)胞損傷信號發(fā)生反應(yīng)，引起促炎因子的成熟和釋放，以及實(shí)質(zhì)細(xì)胞的凋亡。趙軍等[19]對D-GalN聯(lián)合LPS所致的大鼠肝衰竭模型的肝細(xì)胞凋亡情況進(jìn)行動態(tài)觀察，給藥后4、8、12小時(shí)血清TNF-α逐漸增高，肝細(xì)胞凋亡增加，血清TNF-α變化早于肝細(xì)胞凋亡指數(shù)的增加，肝組織TLR4mRNA的表達(dá)與血清TNF-α含量呈正相關(guān)。用Con A處理C57BL/6小鼠造成肝損傷模型，會出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、TNF-α和IFN-γ升高，NF-κB DNA結(jié)合活性增強(qiáng)，炎性細(xì)胞活化增加，抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)減少，促凋亡Bax蛋白表達(dá)增加；在刀豆素A（concanavalin A，ConA）給藥前3小時(shí)用TLR9的配體CpG ODN預(yù)處理小鼠，可以抑制Con A引起的這些反應(yīng)。CpG ODN通過抑制肝細(xì)胞凋亡和淋巴細(xì)胞活化來對抗ConA的肝損傷作用[20]。ConA還可以導(dǎo)致TLR3表達(dá)增加，用TLR3的激動劑poly（I:C）預(yù)處理后的小鼠對ConA的反應(yīng)下降[21]。用ConA誘導(dǎo)肝衰竭小鼠，在肝臟生化學(xué)和組織學(xué)異常之前即出現(xiàn)肝臟巨噬細(xì)胞凋亡比例增加，肝臟巨噬細(xì)胞TLR4表達(dá)在半小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值，然后下降[22]。說明TLR3、TLR4和TLR9參與了ConA引起的肝損傷。口服TLT7的激動劑GS9620，可使慢性HBV感染的黑猩猩乙型肝炎病毒載量下降，肝細(xì)胞凋亡增加，使HBcAg陽性的肝細(xì)胞減少[23]。對乙酰氨基酚導(dǎo)致的肝損傷需要TLR9參與[24，25]；肝細(xì)胞凋亡后游離的DNA可以激活TLR9，使IL-1β和IL-18表達(dá)增加，從而加劇肝損傷；用TLR9的拮抗劑ODN2088可以降低對乙酰氨基酚所致的死亡率[25]。

4 TLR與肝細(xì)胞再生

在急性、亞急性和慢加急性肝衰竭的中后期，肝細(xì)胞炎癥壞死趨于緩和，肝細(xì)胞能否再生是決定患者轉(zhuǎn)歸的重要因素。Szczeponek et al[26]分離C57BL/6小鼠的Kupffer細(xì)胞和肝細(xì)胞，以及人的肝細(xì)胞，用TLR1～9激動劑分別刺激，檢測總細(xì)胞RNA、核蛋白、細(xì)胞培養(yǎng)上清液中促肝細(xì)胞再生的因子和抑制肝細(xì)胞再生的因子（包括細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子）。結(jié)果顯示TLR1、2、4、7、8刺激會導(dǎo)致上述三種細(xì)胞呈促再生模式（IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子α、促肝細(xì)胞生長因子、TNF-α）；TLR3激動劑引起鼠的Kupffer細(xì)胞和肝細(xì)胞STAT1活化，產(chǎn)生抗再生細(xì)胞因子（IFN-α和IFN-β）；TLR5、6、9會導(dǎo)致促再生和抗再生兩類介質(zhì)。用poly（I:C）活化TLR3，通過IL-1β的作用抑制細(xì)胞周期和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而抑制內(nèi)皮前體細(xì)胞增殖，不利于組織損傷后修復(fù)[16]。Zorde-Khvalevsky et al[27]的研究也顯示TLR3/TRIF通路抑制肝細(xì)胞再生；與野生型鼠相比，TLR3基因缺陷的部分肝臟切除鼠模型其肝細(xì)胞再生能力更強(qiáng)；在部分肝臟切除的早期，TLR3基因缺陷鼠出現(xiàn)明顯的肝細(xì)胞NF-κB活化。但是臨床研究[14，15]顯示TLR3對患者的預(yù)后是一個(gè)保護(hù)性因素，具體機(jī)制尚不清楚。與Szczeponek[26]的結(jié)果不同，Seki et al[28]在部分肝臟切除的鼠模型中發(fā)現(xiàn)MyD88途徑被激活，血清TNF-α和IL-6產(chǎn)生增加，有利于肝臟再生，但是這種作用與TLR2、4、9無關(guān)。在四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷模型中也顯示TLR2與肝細(xì)胞的再生無關(guān)[29]。所以，TLR2和TLR3是否參與肝細(xì)胞再生還有爭議。

5 TLR與肝纖維化進(jìn)展

在肝細(xì)胞炎癥壞死后，纖維組織大量增生，一方面有利于組織損傷后修復(fù)，另一方面導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化，不利于患者的長期預(yù)后。Zhu et al[10]給膽管結(jié)扎肝纖維化鼠模型灌飼利福昔明，可以調(diào)節(jié)腸道菌群，減少腸源性LPS產(chǎn)生，減輕了TLR4的作用，使肝星狀細(xì)胞纖連蛋白產(chǎn)生減少，肝內(nèi)皮細(xì)胞的遷徙和血管生成減少，從而改善肝纖維化進(jìn)展，降低門靜脈壓力。Guo et al[30]報(bào)道TLR4基因rs4986790和rs4986791位點(diǎn)基因多態(tài)性與肝星狀細(xì)胞的凋亡有關(guān)。與野生型小鼠相比，TLR7基因缺陷小鼠產(chǎn)生白介素-1受體拮抗劑（interleukin 1 receptor antagonist，IL-1ra）減少，容易發(fā)生肝纖維化，用重組IL-1ra可以減輕肝纖維化；用R848活化TLR7后，樹突狀細(xì)胞產(chǎn)I型干擾素增加，Kupffer細(xì)胞產(chǎn)IL-1ra增加，肝臟纖維化得到改善，提示TLR7對肝臟纖維化有保護(hù)作用[31]。Schott et al[32]報(bào)道TLR7單核苷酸基因多態(tài)性與男性慢性丙型肝炎患者肝臟炎癥和纖維化程度有關(guān)。肝纖維化是機(jī)體對炎癥刺激的保護(hù)性反應(yīng)，TLR參與了肝臟炎癥的發(fā)生和進(jìn)展，所以對TLR的調(diào)節(jié)可能對預(yù)防或延緩肝纖維化的進(jìn)展有一定作用。

6 TLR基因多態(tài)性與肝衰竭

宿主的遺傳背景在肝衰竭發(fā)生過程中的作用目前研究較少，多數(shù)報(bào)道來自亞洲人群或鼠模型，是采用候選基因-疾病關(guān)聯(lián)研究策略，研究指標(biāo)包括TNF-α受體多態(tài)性、人白細(xì)胞抗原HLA多態(tài)性、TLR多態(tài)性等[1]。了解TLR基因多態(tài)性可以從宿主方面揭示肝衰竭的發(fā)生機(jī)制，有利于該病的個(gè)體化診療。Nischalke et al[33]檢測了150例肝硬化腹水患者的TLR基因多態(tài)性，結(jié)果顯示TLR2基因rs4696480位點(diǎn)TT基因型患者易發(fā)生原發(fā)性腹膜炎。TLR3基因rs3775291位點(diǎn)基因多態(tài)性與丙型肝炎終末期肝病患者肝移植后低排斥反應(yīng)[34]以及HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭[35]有關(guān)。TLR基因多態(tài)性研究可能對預(yù)測和篩查有肝衰竭傾向的患者有一定意義；但是基因-疾病關(guān)聯(lián)研究需要大樣本、長期的隨訪，目前還很難做到。

7 結(jié)語與展望

肝衰竭的分類國內(nèi)外還有分歧，有關(guān)不同類別、病因、病程階段TLR表達(dá)的比較，目前鮮有報(bào)道；有些文獻(xiàn)對肝衰竭的分類及病程階段沒有交待清楚，這可能也是研究結(jié)果不一致的原因之一。如何適當(dāng)調(diào)節(jié)TLR的表達(dá)，使其與其他免疫因子協(xié)同發(fā)揮抗病毒的作用，又不至于引起嚴(yán)重肝損傷，還有待于進(jìn)一步研究。

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（收稿：2014-02-10）

（校對：張駿飛）

Toll-like receptors in pathogenesis of liver failure

Xue Yuan，Han Yue，Zhang Xinxin.Department of Infectious Diseases，Ruijin Hospital Affiliated to Medicine School of Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200025，China

Liver failure caused by many etiologies，is a deficiency of liver.Its pathogenesis still remains unclear，and it might involve necrosis，apoptosis and regeneration of the hepatocytes，and fibrosis of the liver.As a kind of pattern recognition receptor，Toll-like receptors（TLRs）linktheinnateandadaptiveimmuneresponse，andplayanimportantroleinthe pathogenesis of liver failure.Animal experiments and clinical studies have demonstrated that TLRs are related to the necrosis of liver cells.Liver injury which is caused by different agents，such as LPS，D-GalN，ConA，CpG ONA，Poly（I:C）and APAP，needs different TLRs signaling.TLR3，TLR4 and TLR9 signaling can promote apoptosis of liver cells.TLR7 signaling has a protective effect against liver fibrosis.Research on TLR polymorphism can reveal the pathogenesis of liver failure from the host aspect，and provide evidences for individualized diagnosis and treatment of patients with liver failure.

Liver failure；Toll like receptor；Apoptosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.029

國家973項(xiàng)目十二五重大科技專項(xiàng)（2012ZX10002007）

200025上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染病科

薛源，男，30歲，博士研究生，主治醫(yī)師。主要從事病毒性肝炎的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。E-mail:xueyuan80908@163.com

張欣欣，E-mail:zhangxinxinrj@163.com