汪春運(yùn)

在抗抑郁藥的使用頻度中，三環(huán)抗抑郁藥(TCAs)之所以日漸向后排，不是因?yàn)樗熜Р缓?，而是因?yàn)樗涣挤磻?yīng)大，不易耐受，過量時(shí)危險(xiǎn)性大，故醫(yī)生在使用TCAs期間，不但要掌握TCAs藥效學(xué)，而且要熟悉TCAs的藥物相互作用，這里將專門討論TCAs的藥物相互作用。

1 概 論

多數(shù)精神藥物主要經(jīng)肝細(xì)胞色素P450單氧合酶(CYP)代謝，稱為Ⅰ相氧化代謝；次要經(jīng)葡萄糖醛酸結(jié)合代謝，稱為Ⅱ相代謝。CYP是一系列酶，主要分布于肝，次要分布于小腸粘膜、腎和腦，少量分布于肺、淋巴細(xì)胞和胎盤。這里介紹CPY的概況。

1.1 CYP分類

1.1.1 按所代謝的代謝物分類 CYP分為外源性CYP和內(nèi)源性CYP，外源性CYP位于平滑內(nèi)漿網(wǎng)膜上，代謝外來的生物體、毒素、誘變劑、致癌物和藥物(包括精神藥物)；內(nèi)源性CYP位于線粒體上，代謝內(nèi)生的前列腺素、脂肪酸、類固醇和細(xì)胞壁蛋白。

1.1.2 按氨基酸排序的相似性分類 根據(jù)氨基酸排序的相似性，將CYP分為4個(gè)家庭(1～4)，5個(gè)亞家族(A～E)和若干異構(gòu)體(1，2等)。氨基酸排序>36%相同的歸為同一家族，在第一位上用阿拉伯?dāng)?shù)字命名(如CYP2)；氨基酸排序>70%相同的歸為同一亞家族，在第二位上用英文大寫字母命名(如CYP2D)；氨基酸排序完全相同但結(jié)構(gòu)不同，歸為異構(gòu)體(即同功酶)，在第三位上用阿拉伯?dāng)?shù)字命名(如CYP2D6)[1]。

1.1.3 重要的同功酶 在各種動(dòng)物種屬中，已證實(shí)有30多種同功酶，但對精神藥物代謝重要的只有1A2、2D6、3A4、2C19、2C9和2E1酶。這6種同功酶代謝精神藥物由多到少依次為3A4>2D6>1A2>2C19>2C9>2E1[1]。

1.2 藥物相互作用危險(xiǎn)性

每種酶都有特定的底物，底物就是經(jīng)該酶代謝的化合物。酶的活性通過代謝底物的速率反映出來，由遺傳素質(zhì)決定，受外源性抑制劑和誘導(dǎo)劑影響。外源性抑制劑(如藥物)與另一種藥物競爭酶的結(jié)合點(diǎn)，從而抑制酶活性；而外源性誘導(dǎo)劑刺激酶合成，從而提高酶活性。在藥量變動(dòng)(如開始、增量、中斷或停藥)時(shí)，藥物相互作用潛力增加，影響藥物相互作用的因素分為藥物和病人因素。

1.2.1 藥物因素 ①效價(jià)和濃度：外源性抑制劑/誘導(dǎo)劑的效價(jià)高，濃度高，臨床意義就大，反之臨床意義就小。②治療指數(shù)：如果酶底物的治療指數(shù)寬，如選擇性5-羥色胺再回收抑制劑(SSRIs)，酶抑制劑增加藥物水平就不易達(dá)中毒濃度；酶誘導(dǎo)劑降低藥物水平就不易低于治療濃度。相反，如果酶底物的治療指數(shù)窄(如氯氮平)，酶抑制劑增加藥物水平就易達(dá)中毒濃度；酶誘導(dǎo)劑降低藥物水平就易低于治療濃度。③代謝途徑：單一代謝途徑的藥物比多代謝途徑的藥物易發(fā)生藥物相互作用，例如，只經(jīng)2D6酶代謝的藥物比同時(shí)經(jīng)1A2、2D6和3A4酶代謝的藥物易被藥物相互作用所影響[1]；④有活性代謝物的藥物效應(yīng)不易為藥物相互作用所影響。

1.2.2 病人因素 ①多種藥物：內(nèi)科疾病用多種藥物治療，再服抑制多代謝途徑的藥物，如氟伏沙明，易發(fā)生藥物相互作用。②年老體弱：對藥濃度的波動(dòng)比常人敏感。③肝腎疾?。核幬锎x或清除困難。④代謝強(qiáng)弱：個(gè)體的遺傳素質(zhì)決定是強(qiáng)代謝者還是弱代謝者，強(qiáng)代謝者用常規(guī)治療量達(dá)不到治療濃度，而弱代謝者已達(dá)中毒濃度[1]。

1.2.3 理論和實(shí)際 一些酶抑制劑或誘導(dǎo)劑理論上能增加或降低藥物濃度，而實(shí)際上并沒有發(fā)生不良反應(yīng)，因?yàn)槿梭w有復(fù)原能力和體內(nèi)平衡能力。另一些病人實(shí)際已達(dá)到中毒濃度，但因體內(nèi)平衡能力代償而未出現(xiàn)癥狀，此時(shí)仍應(yīng)按中毒處理[1]。

1.3 底物模型

1.3.1 概念 在試管和活體內(nèi)，用經(jīng)特定酶代謝的藥物作為底物模型，用底物模型的體內(nèi)代謝物濃度比底物模型濃度，該比值越高，說明酶活性越高；反之則酶活性越低。

1.3.2 條件 底物模型一般只經(jīng)一種或主要經(jīng)一種酶代謝，這樣才有特異性。例如，2D6酶的底物模型有金雀花堿、異喹胍和右美沙芬[1]。其中前兩者只經(jīng)2D6酶代謝，后者主要經(jīng)2D6酶代謝，次要經(jīng)3A酶代謝[1]。

2 三環(huán)抗抑郁藥與代謝途徑

2.1 主要代謝酶 TCAs主要經(jīng)1A2和2C19酶去甲基化，經(jīng)2D6酶羥基化[2]。例如，阿米替林主要經(jīng)1A2和2C19酶代謝為N-去甲替林，然后經(jīng)2D6酶代謝為10-羥基去甲替林；丙咪嗪主要經(jīng)1A2和2C19酶代謝為N-去甲丙咪嗪，主要經(jīng)2D6酶代謝為2-羥基丙咪嗪；氯丙咪嗪主要經(jīng)1A2和2C19酶代謝為去甲氯丙咪嗪，主要經(jīng)2D6酶代謝為8-羥基氯丙咪嗪。但2-羥基丙咪嗪清除是去甲丙咪嗪清除的5倍，說明丙咪嗪是經(jīng)2D6酶代謝為主的。

2.2 次要代謝酶 TCAs次要經(jīng)3A4和2C9酶代謝，例如，阿米替林經(jīng)3A4酶代謝為N-去甲替林，丙咪嗪經(jīng)3A4酶代謝為N-去甲丙咪嗪，氯丙咪嗪經(jīng)3A4酶代謝為N-去甲氯丙咪嗪。

2.3 葡萄糖醛酸結(jié)合 叔胺TCAs(阿米替林、多慮平和丙咪嗪)經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝，與葡萄糖醛酸結(jié)合成季胺化合物[2]。

2.4 抑制代謝途徑 叔胺TCAs輕～中度抑制1A2酶(其中阿米替林抑制1A2酶活性比丙咪嗪弱)、2D6酶[3]和輕度抑制3A4酶[1]；抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶[2]，其中丙咪嗪還抑制2E1酶。

3 增加TCAs血濃度的藥物

3.1 SSRIs

3.1.1 氟西汀 氟西汀重度抑制2D6酶，中度抑制2C9酶，輕～中度抑制3A4和2C19酶，輕度抑制1A2酶，從而抑制TCAs代謝，增加TCAs血濃度。氟西汀20～60mg/d可增加TCAs血濃度2～4倍，引起不良反應(yīng)，包括抗α1、H1受體(精力減退、精神運(yùn)動(dòng)性阻滯和鎮(zhèn)靜)和抗膽堿受體(口干和記憶減退)不良反應(yīng)[4]。

3.1.2 帕羅西汀 帕羅西汀重度抑制2D6和3A4酶，輕度抑制1A2、2C19和2C9酶，從而抑制去甲丙咪嗪代謝，增加其血藥濃度。帕羅西汀20mg/d穩(wěn)態(tài)濃度能增加去甲丙咪嗪血濃度達(dá)327%～421%(增加3～4倍)[4]。

3.1.3 氟伏沙明 氟伏沙明重度抑制1A2和2C19酶，中度抑制3A4和2C9酶，輕度抑制2D6酶，從而抑制TCAs代謝。當(dāng)服氟伏沙明100mg/d時(shí)，阿米替林或氯丙咪嗪血濃度增加4倍，這就意味著服阿米替林或氯丙咪嗪50mg/d，就能達(dá)到200mg/d的濃度，再高就可能引起中毒反應(yīng)。

3.1.4 高劑量舍曲林 舍曲林輕～中度抑制2D6酶，輕度抑制1A2、3A4、2C19和2C9酶，盡管舍曲林50mg/d增加TCAs血濃度比其他SSRIs輕，但當(dāng)舍曲林高劑量時(shí)，仍能顯著增加TCAs血濃度[4]。

3.1.5 西酞普蘭 西酞普蘭代謝物去甲西酞普蘭輕度抑制2D6酶[4]，從而抑制去甲丙咪嗪代謝，增加其血藥濃度。給健康受試者服西酞普蘭，可增加去甲丙咪嗪血濃度/時(shí)間曲線下面積達(dá)50%[4]，中度降低2-羥基去甲丙咪嗪血濃度。

3.1.6 度洛西汀 度洛西汀抑制1A2和2D6酶，從而抑制去甲丙咪嗪代謝，增加其血藥濃度。服度洛西汀增加去甲丙咪嗪增加峰濃度63%，曲線下面積122%。

3.2 丙戊酸鈉

丙戊酸鈉抑制2C19和2C9酶，輕度抑制3A4酶，并抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶[2]，可增加阿米替林及其代謝物去甲替林血濃度，此時(shí)應(yīng)監(jiān)測阿米替林血濃度，必要時(shí)阿米替林減量[2]。同理，丙戊酸鈉也抑制氯丙咪嗪代謝，故同時(shí)服丙戊酸鈉，可增加氯丙咪嗪中毒危險(xiǎn)性，表現(xiàn)激越、意識模糊、幻覺、癲癇發(fā)作、昏迷、心動(dòng)過速和尿潴留。此時(shí)應(yīng)監(jiān)測氯丙咪嗪血濃度，必要時(shí)氯丙咪嗪減量[2]。

3.3 內(nèi)科藥物

3.3.1 西咪替丁 西咪替丁抑制1A2、2D6和3A4酶，從而抑制TCAs代謝，可顯著增加多慮平、丙咪嗪、去甲丙咪嗪及其活性代謝物血濃度達(dá)100%以上[1]。

3.3.2 奎尼丁 奎尼丁抑制2D6酶，從而抑制丙咪嗪代謝，當(dāng)添加奎尼丁1或10mM時(shí)，就測不到丙咪嗪在代謝[5]，提示奎尼丁將大大增加丙咪嗪血濃度。

3.3.3 特比萘芬 抗真菌藥特比萘芬重度抑制2D6酶，抑制阿米替林代謝，理論上增加其血藥濃度。有研究顯示1例37歲2D6酶活性正常的白人婦女，在服阿米替林、丙戊酸鈉和奧氮平基礎(chǔ)上，加服特比萘芬，不久出現(xiàn)極度口干、惡心和眩暈，大幅增加阿米替林和去甲替林血濃度，停用特比萘芬，減少阿米替林劑量，到6個(gè)月后，阿米替林和去甲替林血濃度還未回到治療前水平[6]。

4 降低TCAs血濃度的藥物

4.1 卡馬西平 卡馬西平誘導(dǎo)1A2、3A4、2C19和2C9酶，促進(jìn)TCAs(去甲替林、丙咪嗪和氯丙咪嗪)降解，降低其血藥濃度[7]。

4.2 苯巴比妥 苯巴比妥誘導(dǎo)1A2、3A4、2C19和2C9酶，促進(jìn)TCAs(去甲替林、丙咪嗪和氯丙咪嗪)降解，降低其血藥濃度[7]。

4.3 苯妥英 苯妥英誘導(dǎo)1A2、3A4和2C19酶，盡管抑制2C9酶，但總體上還是促進(jìn)TCAs(去甲替林、丙咪嗪和氯丙咪嗪)降解，降低其血藥濃度[7]。

4.4 普里米酮 普里米酮(撲癲酮)重度誘導(dǎo)3A4酶[8]，促進(jìn)TCAs(去甲替林、丙咪嗪和氯丙咪嗪)降低，降低其血藥濃度[7]。

4.5 布他比妥 巴比妥酸鹽(包括布他比妥)誘導(dǎo)1A2、3A4、2C19和2C9酶，加速丙咪嗪代謝，降低其血藥濃度[9]。Garey等[9]報(bào)告1例44歲的抑郁障礙女性住入精神科病房，丙咪嗪血濃度在正常范圍，且迅速控制了抑制，因慢性頭痛而服含布他比妥的藥物，2周后抑郁復(fù)燃，丙咪嗪濃度降低50%。

4.6 吸煙 吸煙誘導(dǎo)1A2酶，加速丙咪嗪和氯丙咪嗪代謝，降低其血藥濃度。給22例吸煙和非吸煙抑郁癥病人服丙咪嗪3.5mg/kg/d(如體重60公斤的病人則為210mg/d)，比較其丙咪嗪穩(wěn)態(tài)濃度，每天吸15支煙或6支雪茄以上稱為吸煙者，既往4個(gè)月內(nèi)根本非吸煙稱為非吸煙者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸煙者比非吸煙者丙咪嗪血濃度顯著為低，提示吸煙者可能需更高的丙咪嗪劑量[10]。John等研究了67例服氯丙咪嗪的抑郁癥病人(38例吸煙)，90%的吸煙者和68%的非吸煙者完成該研究，提示吸煙者比非吸煙者的氯丙咪嗪耐受性好；吸煙者比非吸煙者的平均氯丙咪嗪血濃度低。

5 不影響TCAs血濃度的藥物

5.1 文拉法辛 文拉法辛輕度抑制2D6和3A4酶，理論上輕度抑制丙咪嗪和去甲丙咪嗪代謝，增加其血藥濃度。Albers等給健康受試者服文拉法辛150mg/d，稍稍降低丙咪嗪和去甲丙咪嗪消除，增加曲線下面積分別達(dá)27%和40%[4]，無臨床意義。

5.2 吸煙 吸煙誘導(dǎo)1A2酶，理論上加速阿米替林和去甲替林代謝，降低其血藥濃度，可是，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與阿米替林或去甲替林血濃度并無任何關(guān)聯(lián)。Ziegler等(1977)研究了65例抑郁癥病人，35例(18例吸煙)服阿米替林，30例(19例吸煙)服去甲替林，劑量50～200mg/d，吸煙定義為每天至少吸10支，而非吸煙則拒絕吸任何煙，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸煙組與非吸煙組之間的穩(wěn)態(tài)TCAs血濃度或阿米替林轉(zhuǎn)化為去甲替林的率無顯著差異。但有研究卻得出相反的結(jié)論，給88例抑郁癥病人單服去甲替林(23例吸煙者)或阿米替林聯(lián)合去甲替林(17例吸煙者)至少7天，吸煙組比非吸煙組顯著降低去甲替林和阿米替林+去甲替林血濃度(P<0.05)[10]。根據(jù)以上資料，吸煙總體對阿米替林和去甲替林血濃度影響不大，當(dāng)吸煙者服阿米替林或去甲替林時(shí)，無需調(diào)整劑量。

5.3 葡萄柚汁 葡萄柚汁經(jīng)柚皮素抑制1A2酶，理論上抑制阿米替林和氯丙咪嗪代謝，增加其血藥濃度，但實(shí)際上不增加阿米替林和氯丙咪嗪血濃度：Vandel等[11]給7例住院病人服阿米替林100～150mg/d，另7例服氯丙咪嗪112.5～225mg/d，第1～2天測定血藥濃度為基線，第3～4天加服純鮮葡萄柚汁250ml后，再測血藥濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿米替林與葡萄柚汁之間無相互作用。1例因同時(shí)服氯丙咪嗪和氟伏沙明未統(tǒng)計(jì)在內(nèi)，葡萄柚汁平均增加氯丙咪嗪濃度4.5%，增加去甲氯丙咪嗪濃度10.5%[11]，無臨床意義。

6 丙咪嗪不影響奎硫平血濃度

奎硫平主要經(jīng)3A4酶代謝，次要經(jīng)2D6酶代謝，丙咪嗪輕度抑制3A4酶，抑制2D6酶，理上抑制奎硫平代謝，增加其血藥濃度。但實(shí)際上，給健康志愿者服丙咪嗪，并不影響奎硫平的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[12]。

[1] Ereshefsky L.Drug-drug interactions involving antidepressants:focus on venlafaxine[J].J Clin Psychopharmacol,1996,16(3):37-50.

[2] Fleming J,Chetty M.Psychotropic drug interactions with valproate[J].Clin Neuropharmacol,2005,28(2):98-101.

[3] Forget P,de Waroux BP,Wellemacq P,et al.Life-theratening dextromethorphan intoxication associated with interaction with amitriptyline in a poor CYP2D6 metabolizer:a single case re-exposure study[J].J Pain Symptom Manage,2008,36(1):92-96.

[4] Spina E,Scordo MG,D'Arrigo C.Metabolic drug interaction withe new psychotropic agents[J].Fundarn Clin Pharmacol,2003,17(5):517-538.

[5] Grimm MOW,Tsch?pe JA,Grimm HS,et al.Altered membrane fluidity and lipid raft composition in presenilin-deficient cells[J].Acta Neurol Scand,2006,114(Suppl185):27-32.

[6] Meyer MC, Baldessarini RJ,Goff DC,et al.Clinically significant interactions of psychotropic agents with antipsychotic drugs[J].Drug Saf,1996,15(5):333-346.

[7] Monaco F,Cicolin A.Interactions between anticonvulsant and psychoactive drugs[J].Epilepsia,1999,40(Suppl 10):71-76.

[8] Sabers A.Pharmacokinetic interactions between contraceptives and antiepileptic drugs[J].Seizure,2008,17(2):141-144.

[9] Garey KW,Amsden GW,Johns CA.Possible interaction between imipramine and butalbital[J].Pharmacotherappy,1997,17(5):1041-1042.

[10] Desai HD,Seabolt J,Jann MW.Smoking in patients receiving psychotropic medications:a pharmacokinetic perspective[J].CNS Drugs,2001,15(6):469-494.

[11] Vandel P,Regina W,Reix I,et al.Grapefruit juice as a contraindication?An approach in psychiatry[J].Encephale,1999,25(1):67-71.

[12] Benedetti MS.Enzyme induction and inhibition by new antiepileptic drugs:a review of human studies[J].Fundam Clin Pharmacol,2000,14(4):301-319.