抑郁癥治療方法概述

李清金 黃宣銀 柯來(lái)順 綜述 本刊審校

國(guó)外研究顯示抑郁癥的終生患病率是5.2%～16.2%[1]，國(guó)內(nèi)研究顯示抑郁癥終生患病率為6.05%[2]；其中罹患重度抑郁癥的概率為4.3%～5.32%[3]。抑郁癥1年復(fù)發(fā)率為32.6%，5年復(fù)發(fā)率為46.4%，10年復(fù)發(fā)率則高達(dá)75%[4-5]。1993年世界衛(wèi)生組織、世界銀行和美國(guó)公共衛(wèi)生學(xué)院的全球疾病負(fù)擔(dān)(Global Burden of Disease，GBD)的研究顯示，1990年抑郁癥已經(jīng)占全球疾病負(fù)擔(dān)第五位，占GBD的3.46%；而在2001年抑郁癥占GBD的11.9%，占傷殘調(diào)整生命年(Disability-adjusted Life Years，DALY)的16.4%。目前針對(duì)抑郁癥的治療主要包括抗抑郁癥藥物治療、心理治療以及物理治療，后者主要包括無(wú)抽搐電休克治療(Modified Electroconvulsive Therapy，MECT)、經(jīng)顱磁刺激治療(Transcranial Magnetic Stimulate，TMS)。由此可見(jiàn)，抑郁癥的治療方法較多，然而抑郁癥仍存在高患病率、高復(fù)發(fā)率、預(yù)后較差，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大的問(wèn)題[1-3],本文就抑郁癥的不同治療措施的作用機(jī)制展開(kāi)綜述，旨在為抑郁癥臨床選擇治療方案提供參考意見(jiàn)。

1 藥物治療

1.1 單胺氧化酶抑制劑、可逆性選擇性單胺氧化酶抑制劑 單胺氧化酶抑制劑(Monoamine Oxidase Inhibitors，MAOIs)的主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制單胺氧化酶(MAO)的酶活性，從而減少單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(Monoamine Neurotransmitters, MN)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central Nervous System，CNS)內(nèi)的氧化分解，提高神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)突觸間的濃度，從而發(fā)揮抗抑郁治療作用。其代表藥物有異丙肼、沙夫肼、苯乙肼等，其中異丙肼是第一個(gè)用于治療抑郁癥的藥物。但是，這類藥物副作用多且容易導(dǎo)致肝臟損害、高血壓危象等不良反應(yīng)，20世紀(jì)70年代中后期則基本被臨床棄用。80年代則出現(xiàn)了以嗎氯貝胺為代表的可逆性選擇性單胺氧化酶抑制劑(RIMAs)，雖然該類藥物克服了MAOIs的一些如肝臟毒性、奶酪效應(yīng)等不可逆性缺陷，且沒(méi)有明顯的抗膽堿作用，但該類藥物需要經(jīng)過(guò)肝臟CYP酶代謝，這與氯丙咪嗪、丁螺環(huán)酮、卡馬西平等藥物有相互作用，與其聯(lián)用時(shí)要慎用。其不良反應(yīng)主要有頭痛、失眠、體位性低血壓等。

1.2 三環(huán)類抗抑郁藥 三環(huán)類抗抑郁藥(Tricyclic Antidepressants, TCAs)主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)和去甲腎上腺素(Noradrenaline, NE)再攝取來(lái)實(shí)現(xiàn)的。代表藥物有丙咪嗪、氯丙咪嗪、氯米帕明、多慮平和阿米替林等。該類藥物抗抑郁效果明顯優(yōu)于MAOIs，但由于其不良反應(yīng)多，如口干、便秘、尿潴留、視力模糊及眼內(nèi)壓升高等抗膽堿副作用，還有如心律失常、體位性低血壓、傳導(dǎo)阻滯等心血管的不良反應(yīng)，且該類藥起效慢、需要每日多次給藥，導(dǎo)致患者的依從性差，容易放棄繼續(xù)治療，20世紀(jì)90年代被新型抗抑郁藥所取代。

1.3 四環(huán)類抗抑郁藥 該類藥作用機(jī)制與TCAs類似，大多是通過(guò)抑制NE再攝取，選擇性阻滯NE的再攝取，提高中樞系統(tǒng)NE的活性，從而改善患者的情緒。代表藥物有馬普替林、瑞波西汀和米安色林等，具有起效快、耐受性好，抗膽堿能作用小、心臟毒性小的特點(diǎn)。常見(jiàn)不良反應(yīng)有口干、便秘、尿潴留、體位性低血壓等。

1.4 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 5-羥色胺再攝取抑制劑類(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,SSRIs)藥物主要作用機(jī)制是對(duì)5-HT高選擇性再攝取抑制，對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)影響小，與傳統(tǒng)藥物相比，療效肯定，耐受性好，安全性較高，對(duì)患者的生活、工作影響少，是目前被廣泛用作抗抑郁治療的一線用藥。代表藥物以“五朵金花”為主，分別是氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、舍曲林、氟伏沙明。但這類藥與MAOIs合用時(shí)，易導(dǎo)致中毒性5-HT能亢進(jìn)癥狀，主要表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、反射亢進(jìn)、高熱、腹瀉、意識(shí)障礙，甚至死亡。因此在給服用MAOIs的患者更換用藥策略時(shí)，如擬用SSRIs，須在停用MAOIs2～5周后方可服用。另外，SSRIs相比TCAs心臟毒性更少，也沒(méi)有抗膽堿能效應(yīng)和鎮(zhèn)靜，可有失眠、頭痛、頭暈、錐體外系反應(yīng)等不良反應(yīng)。

1.5 選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑 其作用機(jī)制是對(duì)5-HT和NE兩種中樞神經(jīng)遞質(zhì)及受體產(chǎn)生作用，增強(qiáng)神經(jīng)中樞5-HT和NE的功能，發(fā)揮抗抑郁作用。代表藥物有米氮平、文拉法辛和度洛西汀等。有研究顯示文拉法辛抗抑郁治療起效快[5]，且有較好的抗抑郁作用，適用于抑郁癥伴焦慮的患者長(zhǎng)期維持治療。度洛西汀治療機(jī)制與文拉法辛相近，療效可，顯效快，對(duì)SSRIs類治療無(wú)效者更換此藥仍有較好療效[6]，而且能改善軀體化癥狀，不良反應(yīng)輕，患者服藥依從性較高。

1.6 腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥該類藥以米氮平為代表，其治療機(jī)制是增強(qiáng)NE和5-HT能的神經(jīng)元功能并特異性阻斷5-HT2、5-HT3受體，拮抗CNS腎上腺素能神經(jīng)突觸前α受體，提高NE和5-HT的水平。有研究表明，該藥有較強(qiáng)鎮(zhèn)靜功效，有助于改善抑郁患者的睡眠障礙[7]。

1.7 其它非典型抗抑郁藥物 非典型抗抑郁藥物種類繁多，有多巴胺(Dopi Amine，DA)的選擇性抑制劑代表藥物安非他酮，也有既是阻斷突觸前神經(jīng)元對(duì)5-HT的重?cái)z取，又是突觸后5-HT2受體的拮抗劑代表藥物奈發(fā)唑酮，還有可同時(shí)抑制突觸前膜對(duì)NE、5-HT、DA的重吸收代表藥物路優(yōu)泰，這些藥物均可不同程度地運(yùn)用于臨床抗抑郁治療。但由于非典型抗抑郁藥物的副作用較多，在臨床上比較少用，比如奈發(fā)唑酮由于其較強(qiáng)的肝損害不良反應(yīng)而逐漸退出市場(chǎng)。

總之，傳統(tǒng)抗抑郁藥中MAOIs和TCAs的心臟毒性大、過(guò)量易致死，且起效慢，一般需2周以上，臨床上逐漸摒棄這類藥物。 新藥如SSRIs雖然具有療效肯定，耐受性好，安全性較高特點(diǎn)，但仍有起效慢，一般用藥后4～6周才產(chǎn)生明顯效應(yīng)，青少年用藥自殺風(fēng)險(xiǎn)增加，體重增加、性功能障礙和撤藥反應(yīng)等問(wèn)題。

2 心理治療

心理治療常用于有明顯社會(huì)因素作用的抑郁發(fā)作患者及輕度抑郁癥患者或者恢復(fù)期患者。常用的心理治療方法有心理支持治療、認(rèn)知療法、行為療法、人際心理治療、婚姻及家庭治療等。其中支持性心理治療，是通過(guò)傾聽(tīng)、解釋、指導(dǎo)、鼓勵(lì)和安慰等幫助患者正確認(rèn)識(shí)和對(duì)待自身疾病，積極主動(dòng)配合治療。心理治療可以幫助患者識(shí)別和改變認(rèn)知的歪曲，矯正患者不良的行為，提升其人際交往能力和心理適應(yīng)能力，提高患者家庭和婚姻生活的滿意度，從而減輕或者緩解患者的抑郁狀態(tài)。

抑郁癥的心理治療雖然在臨床上取得了一定的療效[8]，但存在治療方案不統(tǒng)一，療程不確定，且心理治療的實(shí)施者大多為非臨床心理醫(yī)生或者精神科醫(yī)生[8-9]，這些問(wèn)題導(dǎo)致實(shí)施心理治療缺乏統(tǒng)一的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)估存在差異，同時(shí)也限制了抑郁癥的心理治療理論的發(fā)展。

3 經(jīng)顱磁刺激

經(jīng)顱磁刺激(TMS)由Barker[10]等于1985年首先提出，作為一種無(wú)痛，無(wú)創(chuàng)性的皮質(zhì)刺激方法具備操作簡(jiǎn)單、安全可靠的特點(diǎn)，很快被臨床所引用。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)是在TMS的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的新型神經(jīng)電生理技術(shù)。rTMS與TMS均是應(yīng)用脈沖磁場(chǎng)作用于腦組織，誘發(fā)出一定的感應(yīng)電流，使神經(jīng)細(xì)胞去極化，產(chǎn)生誘發(fā)電位。然而rTMS還可以在神經(jīng)元不應(yīng)期時(shí)進(jìn)行刺激，主要是通過(guò)高頻率、高強(qiáng)度rTMS來(lái)興奮水平走向的連接神經(jīng)元，產(chǎn)生興奮性突觸后電位總和，而無(wú)抑制性突觸后電位產(chǎn)生，使皮質(zhì)之間的興奮抑制聯(lián)系失去平衡。rTMS的不同頻率刺激可能對(duì)皮質(zhì)代謝及腦血流有不同影響，特別是高頻率(15～25Hz)可能導(dǎo)致局部代謝水平增強(qiáng)，這些效應(yīng)均顯示rTMS對(duì)抑郁癥具有潛在治療作用。

目前已有不少關(guān)于rTMS治療抑郁癥的研究，但結(jié)論并不一致，抗抑郁機(jī)制尚不明確。如Bares等[11]研究顯示:rTMS治療組和文拉法辛緩釋劑治療組有效率分別為33%和39%,治愈率分別為19%和23%,認(rèn)為低頻右側(cè)rTMS對(duì)難治性抑郁癥的療效與文拉法辛緩釋劑相當(dāng)。Fitzgerald等[12]研究卻顯示:低頻右側(cè)rTMS刺激與高頻左側(cè)rTMS刺激療效相同,均優(yōu)于假刺激。后來(lái)Fitzgerald等[13]還發(fā)現(xiàn)對(duì)低頻右側(cè)治療無(wú)效的難治性抑郁患者施以高頻左側(cè)rTMS治療,部分患者有效,并認(rèn)為不同治療方式存在個(gè)體差異。張?jiān)伱返萚14]發(fā)現(xiàn)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能有效治療抑郁癥。還有報(bào)道稱，rTMS能延長(zhǎng)抑郁癥患者快速眼動(dòng)(Rapid Eye Movement,REM)睡眠和非REM周期，提示rTMS可能通過(guò)影響抑郁癥患者的睡眠節(jié)律及生物周期來(lái)達(dá)到抗抑郁的作用。

4 電休克治療

電休克治療(Electroconvulsive Therapy, ECT)是通過(guò)短暫適量的電流刺激大腦，引起病人意識(shí)喪失，皮層廣泛性腦電發(fā)放和全身性抽搐，以達(dá)到控制精神癥狀的一種治療方法。但由于ECT的副作用多，如激烈抽搐所致肌肉疼痛，明顯的恐懼感、痛苦體驗(yàn)等，目前臨床上已對(duì)傳統(tǒng)的ECT進(jìn)行改良，即在電痙攣治療前加用靜脈麻醉藥和肌肉松弛劑，使患者抽搐明顯減輕且無(wú)恐懼感，故稱無(wú)抽搐電休克治療(MECT)。國(guó)外研究指出，MECT是治療重度抑郁癥的有效手段，可使大部分中重度抑郁癥患者HAMD評(píng)分減分率超過(guò)50%[15]。國(guó)內(nèi)研究顯示，MECT聯(lián)用SSRIs對(duì)抑郁癥的治療有效率高于單用SSRIs，且顯效速度比單用藥物治療快[16]。但國(guó)內(nèi)的研究大多是聯(lián)用抗抑郁藥物治療，未能排除SSRIs在MECT治療過(guò)程中的疊加療效，未單獨(dú)評(píng)估MECT的療效。MECT最常見(jiàn)的副反應(yīng)就是記憶損害，但有大量研究證明MECT所致的記憶損害是暫時(shí)、可逆的，一般在治療后1～2周內(nèi)可恢復(fù)[17]。正是因?yàn)镸ECT適應(yīng)癥較廣，治療安全性較高，并發(fā)癥較少，已廣泛運(yùn)用于臨床。

然而，對(duì)于MECT作用機(jī)制目前尚不明確，國(guó)內(nèi)外研究仍處在不斷探索中[18]。李大奇等[19]在抑郁模型大鼠上行電休克治療的研究提示，MECT可能減少大鼠海馬神經(jīng)元上某些細(xì)胞因子的表達(dá)。Madsen等[20]也認(rèn)為，MECT 對(duì)于海馬齒狀回的細(xì)胞增殖，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF)的mRNA及其高親和性受體酪氨酸激酶的增長(zhǎng)有一定作用，即能正?；瘧?yīng)激后海馬的神經(jīng)再生，從而起到抗抑郁的功能[21]。Sartorius等[22]研究指出電休克治療可以使抑郁模型的大鼠腦區(qū)的谷氨酸與γ-氨基丁酸比值(Glu/GABA)降低，提示電休克可使GABA含量升高，從而緩解抑郁狀態(tài)。

5 小 結(jié)

目前對(duì)抑郁癥的治療雖然取得了一定臨床療效，但還存在治愈率偏低、復(fù)發(fā)率較高等問(wèn)題。這可能與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明有關(guān)，需要進(jìn)一步探索抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和新的治療手段。

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