張 超，陳國薇，楊玉萍，吳淑燕，劉 箐*

（上海理工大學醫(yī)療器械與食品學院，上海 200093）

食源性致病菌誘導細胞凋亡機理研究進展

張 超，陳國薇，楊玉萍，吳淑燕，劉 箐*

（上海理工大學醫(yī)療器械與食品學院，上海 200093）

細胞凋亡是機體為清理衰老、受損的細胞，維持內環(huán)境穩(wěn)定、確保機體健康而采取的一種有序性“自殺方式”。食源性致病菌進入機體后可通過誘導宿主細胞凋亡以逃離宿主的免疫清除，保證自身生存進而得以在機體內擴散的生存策略。近年來研究表明，食源性致病菌的毒力因子在致病菌誘導宿主細胞凋亡過程中起到非常重要的作用，許多致病菌通過產(chǎn)生相應的毒力因子與凋亡調控因子相結合，引起細胞凋亡的級聯(lián)反應。本文主要從致病菌毒力因子對凋亡信號通路的影響和調控方面來闡述食源性致病菌誘導細胞凋亡的機理研究進展。

食源性致病菌；細胞凋亡；毒力因子

流行病學監(jiān)測顯示，近十年來由食源性致病菌引起的疾病爆發(fā)率在不斷上升，食源性致病菌已經(jīng)被公認為食品安全的主要威脅，其中李斯特菌、大腸桿菌、志賀氏菌和沙門氏菌等是最重要的食源性致病菌[1]。這些致病菌主要通過污染食物進入人體，輕者會造成惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等，重者會引起休克、腎功能衰竭甚至死亡[2]，而長時間攝取甚至可能會導致癌癥的發(fā)生。

細胞凋 亡是細胞進行的一種有序的、主動的“自殺方式”，機體在生長、發(fā)育和受到外來刺激時在相關基因調控下激活凋亡程序以清除衰老、退化和受損細胞，從而維持細胞及機體正常生理活動[3]。凋亡的細胞膜收縮，內質網(wǎng)擴張，染色質收縮并聚集在核膜處，DNA降解，細胞核逐漸形成凋亡小體后被吞噬[4]。傳統(tǒng)的凋亡途徑有兩種，一種是由死亡受體介導，另一種是以線粒體為中心的凋亡。引起細胞凋亡主要的死亡受體是腫瘤壞死因子受體，主要包括FasL、TNFR1和CD40L等。細胞凋亡誘導因子通過與細胞膜上的死亡受體相結合，將信號傳遞到細胞內從而激活促凋亡因子；線粒體受到信號刺激，導致膜電位降低，通透性轉換孔開放，釋放出具有促凋亡作用的蛋白如細胞色素C、AIF等，進而引起細胞凋亡。除此之外，還有一種新的凋亡途徑，即內質網(wǎng)凋亡通路[4-5]。近年來，越來越多的研究表明，食源性致病菌在穿透腸道、血腦、胎盤屏障、誘導炎癥發(fā)生，最終導致疾患等過程中其誘導細胞凋亡與其釋放的毒力因子有密切的關系，是通過分泌毒力因子激活宿主的凋亡信號通路，進而引起細胞凋亡[6-8]。

1 致病菌激活死亡受體誘導細胞凋亡

腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）是一個蛋白質超家族，主要包括TNF-α、TNF-β、CD40L、FasL等。TNF受體與配體結合數(shù)秒內可激活Caspase蛋白酶，在數(shù)小時內引起細胞凋亡。Fas（CD95）是最典型的死亡受體，F(xiàn)as以三聚體的形式存在，與其配體FasL結合后發(fā)生聚合并且導致死亡誘導信號復合物（death-inducing signaling complex，DISC）進行組裝。DI SC是細胞膜上的由與Fas相關的死亡區(qū)域（FADD）、Procaspase-8、Procaspase-10等組成的受體復合物。DISC形成后，進而激活Caspase-8，引起下面的級聯(lián)反應，從而誘導細胞凋亡[9]。 腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）信號轉導途徑與Fas相似，當TRAIL被活化后與TNF受體相關死亡區(qū)域結合，然后進一步激活Caspase蛋白[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，很多食源性致病菌可以通過激活Fas/ FasL配體，進而誘導細胞凋亡。金黃色葡萄球菌腸毒素B（staphylococcal enterotoxin B，SEB）是由金黃色葡萄球菌（Staphyloccocus aureus）產(chǎn)生的一種外毒素，與被感染細胞凋亡有密切關系。2006年Higgs等[11]通過在SEB感染的細胞中建立Fas介導的細胞凋亡模型，檢測淋巴細胞的凋亡情況發(fā)現(xiàn)SEB能夠加速Caspase-8和Caspase-3的激活，從而加快細胞凋亡的進程。2011年Wang Jiahe等[12]將大腸桿菌（Escherichia coli）與人體單核U937細胞系共同培養(yǎng)，結果發(fā)現(xiàn)呈現(xiàn)凋亡特征的細胞里，F(xiàn)as和FasL的mRNA 與蛋白表達量均比對照組高；將細胞用Caspase-8的特異性抑制劑處理后，Caspase-3和Caspase-9的表達量下調，宿主細胞凋亡程度降低，這表明E.coli在引起U937細胞凋亡時觸發(fā)了死亡受體通路中的Fas受體。2002年Raqib等[13]通過對感染志賀氏痢疾桿菌（Shigella dysenteriae）的患者的糞便樣本和直腸活檢樣本進行提取，發(fā)現(xiàn)這些患者的直腸黏膜細胞大量凋亡，并且主要發(fā)生在CD3+T細胞中，凋亡細胞中促使細胞存活的因子如Bcl-2和IL-2等表達量顯著下調，同時Caspase-1和Caspase-3的表達量在急性感染期顯著上升，然后在恢復期大幅減少。FasL蛋白的表達水平呈現(xiàn)出相同的趨勢，由此推測Fas/FasL死亡受體途徑可能是志賀氏痢疾桿菌介導宿主細胞凋亡的重要機制。幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori）是引起慢性活動性胃炎和消化性潰瘍疾病的主要病原菌，感染幽門螺旋桿菌后胃上皮細胞的凋亡水平上升。1999年Jones等[14]通過用H. pylori與人胃癌細胞系AGS共同孵育并誘導細胞凋亡過程中發(fā)現(xiàn)，凋亡的細胞中Fas受體表達水平上升，進一步研究顯示若將cagE和cagA這兩種毒理因子去除后不能檢測到明顯的凋亡現(xiàn)象，因此推測H. pylori引起的細胞凋亡可能是由這兩種毒力因子通過誘導FasL配體激活所引起的。

TRAIL死亡受體與Fas/FasL有高度的同源性，TRAIL被激活后可以與FADD相結合，進而與DISC結合形成復合物，激活Caspase-8[15]。單核細胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes，LM）是一種革蘭氏陽性食源性致病菌，在用LM感染的小鼠的脾臟、淋巴結、肝臟和大腦處均發(fā)現(xiàn)典型的凋亡病變。2004年Zheng Shijun等[16-17]發(fā)現(xiàn)TRAIL在由LM引起的凋亡過程中發(fā)揮作用，將TRAIL敲除后的小鼠通過尾靜脈注射的方式感染LM，然后與正常組相比對，結果發(fā)現(xiàn)敲除后的小鼠對LM的抗性明顯上升，并且在肝臟和脾臟中LM數(shù)量顯著降低，細胞凋亡數(shù)量也明顯下降，這表明LM可以通過TRAIL途徑誘導凋亡，將其敲除后會導致凋亡水平降低。在由S.aureus感染的小鼠成骨細胞凋亡過程中也發(fā)現(xiàn)了TRAIL的表達，并進一步通過TRAIL途徑激活Caspase-8。為研究S.aureus與TRAIL結合的方式，2003年Alexander等[18]用聚碳酸酯膜將S.aureus和成骨細胞隔離開共孵育，聚碳酸酯膜是一種半透膜，能夠允許細胞外產(chǎn)物穿過但是不允許細胞穿過，結果發(fā)現(xiàn)這種情況下成骨細胞并沒有表達TRAIL蛋白；相反，S.aureus與成骨細胞直接孵育卻誘發(fā)了TRAIL的生成，由此可知S.aureus主要是通過與成骨細胞直接接觸，觸發(fā)TRAIL途徑誘導宿主細胞凋亡。志賀毒素（shiga toxins，Stxs）是S. dysenteriae和E. coli等在代謝過程中產(chǎn)生的外毒素，Stxs根據(jù)抗原種類主要分為兩種，即Stx1和Stx2。2010年Lee等[19]通過在Stx1感染人單核細胞THP-1過程中添加可溶性TRAIL和抗-TRAIL抗體來分別促進和抑制TRAIL的作用，結果發(fā)現(xiàn)前者凋亡細胞數(shù)量明顯上升，后者明顯下降，進一步研究發(fā)現(xiàn)，TRAIL是與TNF受體家族中的死亡受體5相結合，從而形成DISC，激活Caspase-8，這表明Stx1可以通過與死亡受體5結合從而激活TRAIL途徑，進而誘導細胞凋亡。

2 致病菌通過線粒體途徑誘導凋亡

在凋亡的細胞體內，線粒體膜電位降低，通透性轉換孔開放，膜通透性升高，釋放出具有促凋亡作用的AIF、細胞色素C等蛋白，激活Caspase凋亡途徑，產(chǎn)生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），并伴隨著Bcl-2蛋白家族對線粒體的調控[20]。研究表明，致病菌誘導的細胞凋亡，和線粒體具有密切關聯(lián)。

2013年Zhao Suhui等[8]發(fā)現(xiàn)腸出血型大腸桿菌（enterohemorrhagic Escherichia coli，EHEC）進入人體腸道后會產(chǎn)生一種叫做EspF的分泌蛋白，在EHEC侵染宿主細胞的過程中添加用綠色熒光染料標記的抗-EspF抗體和用紅色熒光染料標記的線粒體熱休克蛋白抗體，結果發(fā)現(xiàn)在凋亡的細胞中這兩種熒光出現(xiàn)在同一位點，而在未感染的區(qū)域并未發(fā)現(xiàn)綠色熒光，進一步將細菌的EspF基因敲除后發(fā)現(xiàn)綠色熒光強度降低，同時凋亡水平降低，這表明EHEC能夠通過產(chǎn)生EspF分泌蛋白與線粒體相互作用進而引起宿主細胞的凋亡。2003年Jujii等[21]用Stxs處理Hela細胞時發(fā)現(xiàn)Bcl-2蛋白家族中的Bid裂解，線粒體通透性增加，進而釋放促凋亡分子細胞色素C。S.aureus能夠通過產(chǎn)生殺白細胞素（Panton-Valentine leukocidin，PVL）誘導如中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞等宿主防御細胞裂解，屬于穿孔毒素。2005年 Genestier等[22]通過提取并純化亞細胞組分蛋白來觀察PVL在人類中性粒細胞（human polymorphonuclear neutrophils，PMNs）中的亞細胞定位，結果只有在線粒體組分里發(fā)現(xiàn)PVL，這表明PVL是直接以線粒體為目標的；用分離出的大鼠肝臟線粒體與PVL一起共孵育觀察到促凋亡因子細胞色素C的釋放；當用Caspase抑制劑處理時雖然能消除PVL誘導的凋亡，但是它并沒有抑制線粒體動態(tài) 的變化，證明Caspase激活是線粒體下游進程，相關研究結果證明PVL引起PMNs凋亡主要通過激活線粒體途徑Caspase來實現(xiàn)的。傷寒沙門氏菌（Salmonella enterica serovar Typhi，S. typhi）具有較強的多重耐藥性，并且能夠引起嚴重的高燒和腹瀉等，這與其攜帶的一種98.6×106D大小的結合型質粒有關。2010年Wu Shuyan等[23]發(fā)現(xiàn)這種質粒能夠提高細菌的毒力，介導巨噬細胞凋亡，將該質粒轉入到無毒菌株中后再與巨噬細胞共同孵育，結果與無毒菌株相比誘導宿主細胞凋亡的能力顯著提升；進一步研究發(fā)現(xiàn)，凋亡過程中線粒體膜電位降低，進而激活了Caspase-9和Caspase-3，最終導致細 胞凋亡?？张荻舅兀╲acuolating cytotoxin，VacA）是H. pylori產(chǎn)生的一種非常重要的毒力因子。2010年Domanska等[24]通過在E. coli中表達攜帶VacA基因的重組質粒，將表達的VacA用放射線標記后與大鼠肝線粒體共同孵育，發(fā)現(xiàn)VacA能夠通過其P34y亞基直接攻擊線粒體，插入線粒體內膜，從而導致細胞色素C釋放，進而誘導宿主細胞凋亡。

3 致病菌通過內質網(wǎng)途徑誘導細胞凋亡

內質網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）通路是一種不同于經(jīng)典凋亡途徑的新的凋亡途徑。ER是調節(jié)蛋白質合成、折疊和轉運的地方，并會 影響細胞內的Ca2+水平。當ER膜相關傳感器受到刺激時，Ca2+的穩(wěn)態(tài)被破壞，蛋白質在ER發(fā)生過量沉積，會誘導ER中Caspase-12的表達，并引起細胞質內Caspase-7向ER表面轉移，從而 進一步激活Caspase-12[25]，引起Caspase級聯(lián)反應。

非折疊蛋白反應（unfolded protein re sponse，UPR）是內質網(wǎng)介導細胞凋亡的主要途徑，當非折疊蛋白在內質網(wǎng)沉積，會激活位于內質網(wǎng)的3種跨膜蛋白PERK、ATF6、IRE1，導致內質網(wǎng)伴侶蛋白基因轉錄，減少蛋白質翻譯；然而，活化后的3種蛋白可通過激活JNK信號通路和降低Bcl-2的表達等方式誘導細胞凋亡[26]。2008年 Lee等[27]用Stx1感染人單核細胞時在呈現(xiàn)凋亡的細胞內發(fā)現(xiàn)，ER應激傳感器IRE1，PERK 和ATF6被激活，上調ER相關的轉錄因子同源蛋白和死亡區(qū)域蛋白的表達，并下調了抗凋亡因子Bcl-2蛋白的表達水平。2010年Lee等[28]發(fā)現(xiàn)，Stxs是與細胞膜上的Gb3受體相結合，通過內吞的方式進入宿主細胞后，轉移到內 質網(wǎng)上進而激活內質網(wǎng)凋亡途徑。李斯特菌溶血素（listeriolysin O，LLO）是LM分泌的一種孔隙形成分子，能夠輔助介導LM穿過細胞膜進入到宿主細胞，并幫助LM逃離宿主淋巴細胞的吞噬小體進入到細胞質中誘導細胞凋亡[29]，Javier等[30]在體外將純化的LLO分子與脾淋巴細胞共孵育，結果發(fā)現(xiàn)宿主細胞呈現(xiàn)出典型的凋亡病變。LLO在誘導凋亡的過程中雖然也攻擊了線粒體，但是經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)LLO誘導的凋亡與線粒體途徑無關[31]。2012年Pillich等[32]用LM感染小鼠巨噬細胞時發(fā)現(xiàn)在凋亡的細胞內UPR被激活，與凋亡有關的mRNA和蛋白表達量上調；進一步研究發(fā)現(xiàn)，該途徑的激活不需要LM進入到細胞內，而是與LM產(chǎn)生的一種LLO有關，將LLO敲除后，UPR的激活受到抑制。因此可以推測，LM是通過產(chǎn)生LLO進入到宿主細胞后通過內質網(wǎng)途徑誘導細胞凋亡。

此外，NF-κB轉錄因子在致病菌誘導細胞凋亡中也起到非常重要的作用。NF-κB主要存在于細胞質中，與抑制性IκB蛋白酶家族結合形成復合物，當細胞受到外源物質刺激會導致IκB激酶激活進而降解IκB蛋白，釋放活性NF-κB轉錄因子轉移到細胞核中；在細胞核內，它與P53、Bcl-2、Caspase蛋白酶家族等相關的目的基因相結合，促進目的基因轉錄[33]。2004年Salmond等[34]發(fā)現(xiàn)大腸桿菌不耐熱 腸毒素（Escherichia coli heatlabile enterotoxin，Etx）的B亞基能夠通過激活NF-κB轉錄因子和Caspase-3來誘導小鼠的CD8+T細胞的選擇性凋亡。2007年Souvannavong等[35]用沙門氏菌的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）處理小鼠B細胞，凋亡細胞中IκB激酶表達量與對照組相比上升，IκB蛋白濃度的水平明顯降低。2013年Luo Jingjing等[36]通過重組質粒實驗發(fā)現(xiàn)，H. pylori產(chǎn)生的空泡毒素VacA除了能夠在線粒體上定位之外，還能通過促進NF-κB與DNA的結合活性，激活NF-κB途徑，進而影響TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生，對宿主細胞產(chǎn)生毒性作用。

4 結 語

食源性致病菌主要通過激活死亡受體途徑、線粒體途徑和內質網(wǎng)途徑來誘導宿主細胞凋亡。但是，這3種信號通路并不是相互獨立的，彼此之間存在交叉。例如死亡受體通路中的Caspase-8可以通過切割Bcl-2家族的Bid，間接作用于線粒體導致線粒體蛋白釋放，進而誘導細胞凋亡[37]。研究證明，食源性致病菌的毒力因子在誘導宿主細胞凋亡方面起到非常重要的作用，細菌可以通過分泌毒力蛋白激活細胞內的凋亡因子，也可通過細菌本身與機體的接觸激活凋亡信號通路，食源性致病菌通過誘導宿主細胞凋亡從而逃脫機體的免疫機制，在生物體內廣泛傳播進而定殖和生存[6]。然而，致病菌引起細胞凋亡的機理十分復雜，同一種菌可以通過多種機制誘導宿主細胞凋亡；不同種菌也可以通過相同機制導致細胞凋亡。如H. pylori可以通過產(chǎn)生cagE、cagA和VacA來誘導宿主細胞凋亡，但是機制并不相同；即使對于Stx這一種毒理因子，也有死亡受體途徑、線粒體途徑和內質網(wǎng)途徑3種方式誘導細胞凋亡。另外有研究發(fā)現(xiàn)，細菌在涉及同一種途徑時對凋亡所產(chǎn)生的作用不完全相同，例如Wang Jiahe等[38]發(fā)現(xiàn)S.aureus誘導胸腺U937細胞系凋亡主要是通過抑制NF-κB的活性，誘導促凋亡細胞的表達，這表明這種轉錄因子可能在S.aureus處理的U937細胞系中起到積極的保護作用，將其抑制后反而會加快宿主細胞凋亡過程。Caspase蛋白酶是細胞凋亡的執(zhí)行者，3條信號通路最后都可以通過Caspase蛋白酶來執(zhí)行凋亡反應，但是Caspase蛋白酶并不是凋亡的唯一途徑。研究發(fā)現(xiàn)將Caspase蛋白酶抑制后并沒有完全阻斷凋亡進程[7]，因此還存在其他Caspase非依賴性細胞凋亡途徑。隨著研究的深入，越來越多的毒力因子和凋亡信號被發(fā)現(xiàn)，這使得致病菌導致細胞凋亡的機理研究進一步得到完善。這些機理在醫(yī)學上具有廣泛的應用前景，例如鼠傷寒沙門氏菌能夠靶向攻擊腫瘤細胞，從腫瘤細胞的邊緣向中心擴散并誘導腫瘤細胞凋亡，這為有腫瘤的靶向治療提供了幫助[39]。然而，還有很多問題尚未解決，如細菌本身和其產(chǎn)生的毒力因子如何識別信號通路中的特異性靶點、某些信號通路是否與毒力因子的產(chǎn)生有關、還有哪些物質和通路參與了致病菌誘導的宿主細胞凋亡等。通過對食源性致病菌誘導細胞凋亡的機理進行研究，探索在這個過程中普遍參與的信號分子及相互關系，不僅有助于人們了解食源性致病菌誘導宿主細胞凋亡的機理，而且有助于人們利用某些食源性致病菌特異性識別腫瘤細胞這一特點研究新的腫瘤靶向治療新載體。

[1] 趙懷龍, 付留杰, 唐功臣. 我國主要的食 源性致病菌[J]. 醫(yī)學動物防制, 2012, 28(11): 1212-1216.

[2] 蘭述, 徐紅華, 李鐵晶. 幾種食源性致病菌及其監(jiān)控[J]. 東北農(nóng)業(yè)大學學報, 2010, 41(11): 154-160.

[3] 朱玉山, 陳儉. 線粒體與細胞凋亡調控[J]. 生命科學, 2008, 20(4): 506-513.

[4] LAWEN A. Apoptosis-an introduction[J]. BioEssays, 2003, 25(9): 888-896.

[5] KOZJAK P V, ROSS K, RUDEL T. Import of bacterial pathogenicity factors into mitochondria[J]. Current Opinion in Microbiology, 2008, 11(1): 9-14.

[6] 胡慶亮, 李凌娟, 王瀟. 病原菌毒力因子誘導宿主細胞凋亡機理的研究進展[J]. 生物技術通報, 2013(6): 32-38.

[7] JAVIER A C, UNANUE R E. Mechanisms and immunological effects of apoptosis caused by Listeria monocytogenes[J]. Advances in Immunology, 2012, 113: 157-174.

[8] ZHAO Suhui, ZHOU Ying, WANG Chunhui. The N-terminal domain of EspF induces host cell apoptosis after infection with enterohaemorrhagic Escherichia coli O157:H7[J]. Plos one, 2013, 8(1): 55164-55164.

[9] LAVRIK I, KRAMMER P. Regulation of CD95/Fas signaling at the DISC[J]. Cell Death and Differentiation, 2012, 19(1): 36-41.

[10] CHU Wenming. Tumor necrosis factor[J]. Cancer Letters, 2013, 328(2): 222-225.

[11] HIGGS B W, DILEO J, CHANG W E, et al. Modeling the effects of a staphylococcal enterotoxin B (SEB) on the apoptosis pathway[J]. BMC Microbiology, 2006, 31(6): 48.

[12] WANG Jiahe, PENG Yang, YANG Lili. Escherichia coli induces apoptosis in human monocytic U937 cells through the Fas/FasL signaling pathway[J]. Mol Cell Biochem, 2011, 358(1): 95-104.

[13] RAQIB R, EKBERG C, SHARKAR P, et al. Apoptosis in acute s higellosis is associated with increased production of Fas/Fas ligand, perforin, caspase-1, and caspase-3 but reduced production of Bcl-2 and interleukin-2[J]. Infection and Immunity, 2002, 70(6): 3199-3207.

[14] JONES N L, DAY A S, JENNINGS A H, et al. Helicobacter pylori induces gastric epithelial cell apoptosis in association with increased Fas receptor expression[J]. Infection and Immunity, 1999, 67(8): 4237-4242.

[15] ZHANG Lidong, FANG Bingliang. Mechanisms of resistance to TRAIL-induced apoptosis in cancer[J]. Cancer Gene Therapy, 2005, 12(3): 228-237.

[16] ZHENG Shijun, WANG Pu, TSABARY G, et al. Critical roles of TRAIL in hepatic cell death and hepatic infl ammation[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2004, 113(1): 58-64.

[17] ZHENG Shijun, JIANG Jiu, SHEN Hao, et al. Reduced apoptosis and amelio rated listeriosis in TRAIL-null mice [J]. The Journal of Immunology, 2004, 173(9): 5652-5658.

[18] ALEXANDER H E, RIVERA A F, MARRIOTT I, et al. Staphylococcus aureus induced tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand expression mediates apoptosis and caspase-8 activation in infected osteoblasts[J]. BMC Microbiology 2003, 3: 5, doi:10.1186/1471-2180-3-5.

[19] LEE M S, CHERLA P R, LENTZ K E, et al. Signaling through C/ EBP homologous Protein and death receptor 5 and calpain activation differentially regulate THP-1 Cell maturation-dependent apoptosis induced by Shiga toxin type 1[J]. Infection and Immunity, 2010, 78(8): 3378-3391.

[20] RUDEL T, KEPP O, VERA K P. Interactions between bacterial pathogens and mitochondrial cell death pathways[J]. Microbiology, 2010, 8(10): 693-705.

[21] FUJII J, MATSUI T, HEATHERLY D P, et al. Rapid apoptosis induced by Shiga toxin in HeLa cells[J]. Infection and Immunity, 2003, 71(5): 2724-2735.

[22] GENESTIER A L, MICHALLETVM C, PREVOST G, et al. Staphylococcus aureus Panton-Valentine leukocidin directly targets mitochondria and induces Bax-independent apoptosis of human neutrophils[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2005, 115(11): 3117-3127.

[23] WU Shuyan, LI Yuanyuan, XU Yang, et al. A Salmonella enterica serovar Typhi plasmid induces rapid and massive apoptosis in infected macrophages[J]. Cellular and Molecular Immunology, 2010, 7(4): 271-278.

[24] DOMA?SKA G, MOTZ C, MEINECKE M, et al. Helicobacter pylori VacA toxin/subunit p34: targeting of an anion channel to the inner mitochondrial membrane[J]. PLoS Pathogens, 2010, 6(4): e1000878.

[25] RAO V R, HERMEL E, SUSANA C O, et al. Coupling endoplasmic reticulum stress to the cell death program: mechanism of caspase activation [J]. The Journal of Biological Chemistry, 2001, 276(36): 33869-33874.

[26] SMAILI S S, PEREIRA G J S, COSTA M M, et al. The role of calcium stores in apoptosis and autophagy[J]. Current Molecular Medicine, 2013, 13(2): 252-265.

[27] LEE S Y, LEE M S, CHERLA P R, et al. Shiga toxin 1 induces apoptosis through the endoplasmic reticulum stress response in human monocytic cells[J]. Cellular Microbiology, 2008, 10(3): 770-780.

[28] LEE M S, CHERLA P R, TESH L V. Shiga toxins: intracellular trafficking to the ER leading to activation of host cell stress responses[J]. Toxins, 2010, 2(6): 1515-1535.

[29] VADIA S, AMETTR E, HAGHIGHATB A C, et al. The poreforming toxin listeriolysin O mediates a novel entry pathway of L. monocytogenes into human hepatocytes[J]. PLoS Pathogens, 2011, 7(11): e1002356.

[30] CARRERO A, CALDERON B, UNANUE R E. Listeriolysin O from Listeria monocytogenes is a lymphocyte apoptogenic molecule [J]. The Journal of Immunology, 2004, 172(8): 4866-4874.

[31] STAVRUA F, BOUILLAUDC F, SARTORI A, et al. Listeria monocytogenes transiently alters mitochondrial dynamics during infection[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(9): 3612-3617.

[32] PILLICH H, LOOSE M, ZIMMER K P, et al. Activation of the unfolded protein response by Listeria monocytogenes[J]. Cellular Microbiology, 2012, 14(6): 949-964.

[33] SHIH F V, TSUI R, CALDWELL A, et al. A single NF-κB system for both canoni cal and non-canonical signaling[J]. Cell Research, 2011, 21(1): 86-102.

[34] SALMOND J R, WILLIIA MS R, HIRST R T, et al. The B subunit of Escherichia coli heat-labile enterotoxin induces both caspasedependent and -independent cell death pathways in CD8＋T cells[J]. Infection and Immunity, 2004, 72(10): 5850-5857.

[35] SOUVANNAVONG V, SAIDJI N, CHABY R. Lipopolysaccharide from Salmonella enterica activates NF-κB through both classical and alternative pathways in primary B lymphocytes[J]. Infection and Immunity, 2007, 75(10): 4998-5003.

[36] LUO Jingjing, LI Cunyan, LIU Sheng, et al. Overexpression of Helicobacter pylori VacA N-terminal fragment induces proinflammatory cytokine expression and apop tosis in human monocytic cell line through activation of NF-κB[J]. Canadian Journal of Microbiology, 2013, 59(8): 523-533.

[37] LI Honglin, ZHU H ong, XU Chijie, et al. Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis[J]. Cell, 1998, 94(4): 491-501.

[38] WANG Jiahe, ZHOU Yijun, HE Ping. Staphylococcus aureus induces apoptosis of human monocy tic U937 cells via NF-kB signaling pathways[J]. Microbial Pathogenesis, 2010, 48: 252-259.

[39] GANAI S, ARENAS B R, SAUER P J, et al. In tumors Salmonella migrate away from vasculature toward the transition zone and induce apoptosis[J]. Cancer Gene Therapy, 2011, 18(7): 457-466.

Research Progress in the Mechanisms of Apoptosis Induced by Foodborne Pathogens

ZHANG Chao, CHEN Guo-wei, YANG Yu-ping, WU Shu-yan, LIU Qing*
(School of Medical Instrument and Food Engineering, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China)

Apoptosis is a way of “suicide” used by organisms to clean up the aging an d damaged cells, to m aintain the cellular homeostasis and to ensure the health of the body. Recent studie s have shown that the virulence factors of foodborne pathogens play a vital role in inducing apoptosis in their host cells. After entering the body, the foodborne pathogens can escape the host immune clearance by inducing apoptosis in host cells to ensure their own survive and spread in the host body. Many pathogens produce virulence factors, which combine with the apoptotic regulators in host cells to induce apoptosis. This review provides a brief overview of the me chanisms of apoptosis induced by foodborne pathogens from the aspects of the regulation and effect of apoptosis signaling pathway caused by the pathogen-de rived virulence factors

foodborne pathogens; apoptosis; virulence factors

Q932

A

1002-6630（2014）05-0234-05

10.7506/spkx1002-6630-201405046

2013-10-14

國家自然科學基金面上項目（ 31371776）

張超（1989—），女，碩士研究生，研究方向為食源性致病菌致病機理。E-mail：cc_zhang213@163.com

*通信作者：劉箐（1970—），男，教授，博士，研究方向為食源性 致病菌致病機理及安全控制。E-mail：liuq@usst.edu.cn