免疫記憶：一把雙刃劍

馬祖祥，趙維玲，高曉潔，李永柏

(深圳市兒童醫(yī)院腎臟免疫科，廣東 深圳 518026)

ChinJAllergyClinImmunol，2014，8(3)：228- 232

免疫系統(tǒng)與抗原接觸，產(chǎn)生對其初次特異性應答；當免疫系統(tǒng)再次與該抗原接觸時，通常會產(chǎn)生再次應答，這一現(xiàn)象稱之為免疫的記憶性。無論體液免疫或細胞免疫，再次應答都具有迅速、強烈、特異性升高和持久的特點。免疫記憶在體內(nèi)可維持很長時間，在沒有接觸同一病原微生物的情況下，人體對黃熱病病毒的保護性免疫記憶可以維持75年，對麻疹病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒的免疫記憶可分別維持65和40年[1]。因此，免疫記憶現(xiàn)象的存在可以防止同一疾病的再次發(fā)生，對人體產(chǎn)生保護作用。但免疫記憶對人體不只有保護作用，在某些特定的生理或病理情況下也會影響疾病的發(fā)生，發(fā)展以及治療效果，對人體產(chǎn)生負面影響，即免疫記憶對人體是一把雙刃劍。本文就免疫記憶對人體的雙重作用作一綜述。

免疫記憶現(xiàn)象概述

體液免疫和細胞免疫均具有記憶性。前者是由記憶性B細胞及其產(chǎn)生的抗體介導，記憶性B細胞表達CD27，并較初始B細胞表達較高水平的CD44，其表達mIg，但不能大量產(chǎn)生抗體[2]；后者由記憶性T細胞介導，初始T細胞表面表達CD45RA+，記憶T細胞表面表達CD45RA-CD45RO+。根據(jù)歸巢特點和效應功能記憶T細胞至少又可以分為2個亞群，即中央型記憶T細胞(central memory， Tcm)和效應型記憶T細胞(effector memory， Tem)。Tcm高表達CCR7和CD62L，而Tem低表達或不表達CCR7和CD62L。Tem存在于非淋巴組織，在效應功能上比Tcm分化程度高，再次接觸相同抗原時能迅速發(fā)揮效應功能；而Tcm高表達淋巴細胞歸巢受體，遷移并聚集至次級淋巴器官，對凋亡耐受性強，具有更高的生存能力和增殖潛能，再次接觸相同抗原時不能迅速發(fā)揮效應功能，卻能夠擴增分化補充周圍器官中的效應T細胞[3]。

免疫記憶的雙重作用

免疫記憶在病原微生物感染中的作用

抵御和清除入侵的病原微生物是免疫系統(tǒng)的基本功能，初次免疫應答后產(chǎn)生的抗體和或免疫記憶細胞在機體再次接觸相同病原體時會迅速產(chǎn)生更強的再次免疫應答，阻止機體再次出現(xiàn)同一疾病或減輕疾病的程度，對人體具有保護作用?；诿庖哂洃浽诳垢腥久庖咧械倪@種作用原理，人們采用疫苗來防治疾病，疫苗能模擬自然感染而誘導機體產(chǎn)生保護性免疫記憶，但不像自然感染那樣引起疾病。眾所周知，天花在地球上被消滅是長期和廣泛使用牛痘疫苗的結果，這是人類歷史上第一個使用疫苗消滅的傳染病，疫苗的發(fā)現(xiàn)和應用是人類在醫(yī)學領域里最偉大的發(fā)明之一[1]。

在抗感染免疫中免疫記憶對人體也有不利影響。研究表明，在急性和慢性病毒感染過程中記憶CD8+T細胞的形成和功能也不同：急性病毒感染后，抗原特異性記憶性CD8+T細胞發(fā)揮功能，是保護性免疫的重要組成成分；而在慢性感染時常導致不同程度的病毒特異性記憶性CD8+T細胞功能受損，這種受損的記憶性CD8+T細胞反而成為病毒的“庇護所”，成為宿主不能清除持續(xù)存在病原體的主要原因，乙型肝炎病毒的持續(xù)存在就是例證之一[4]。

免疫記憶在腫瘤免疫中的作用

有研究利用免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)在直腸癌標本中檢測出CD8+Tem，其比例越高越有利于患者的預后[5]，在卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌也有類似發(fā)現(xiàn)，提示記憶性細胞參加了自身的抗癌免疫過程；另有研究則發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤患者的引流淋巴結中存在的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞主要是表達CD45RO的記憶亞群，其高表達的白細胞介素(interleukin，IL)-10和轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β等免疫抑制性因子，能有效抑制效應細胞的功能，并認為這是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要原因[6]。

免疫治療目前已逐漸成為腫瘤治療研究的重點，給患者回輸腫瘤特異性記憶性T細胞的過繼免疫治療法是腫瘤免疫治療的有效方法之一，這種方法是利用記憶性T細胞對腫瘤相關抗原再次刺激后表現(xiàn)出強烈有效的免疫應答，從而發(fā)揮特異性抗腫瘤效應的[7]。過繼轉(zhuǎn)移的細胞發(fā)揮抗腫瘤效應必須具備以下幾個條件[8]：(1)通過主動免疫，T細胞必須能夠在體內(nèi)被腫瘤抗原激活；(2)T細胞必須能夠大量增殖到相當程度從而對已經(jīng)形成的腫瘤發(fā)揮作用；(3)腫瘤特異性T細胞必須在體內(nèi)存活足夠長的時間以完成殺傷腫瘤細胞的功能。利用過繼細胞轉(zhuǎn)移法治療腫瘤的結果表明，CD8+Tcm而不是CD8+Tem細胞具有較強的抗腫瘤作用，這是因為(1)與Tcm相比，Tem淋巴細胞歸巢受體和共刺激分子的不斷下降；(2)Tem不能產(chǎn)生IL-2等維持初記憶細胞穩(wěn)態(tài)的細胞因子；(3)Tem已進入了一種凋亡前的衰老狀態(tài)。

免疫記憶在移植免疫中的作用

器官移植目前已成為治療多種終末期疾病的有效手段，移植物能否長期存活依賴于對T細胞介導的免疫排斥反應的耐受。記憶性T細胞能識別供體同種抗原，引起移植排斥反應，危及移植器官的長期存活，研究發(fā)現(xiàn)，當暴露于同種抗原時CD8+和CD4+記憶T細胞可快速增生，分化為效應T細胞，浸潤至移植組織內(nèi)發(fā)揮對移植物的破壞作用[9]。

記憶性細胞對移植的作用不僅表現(xiàn)為可以介導移植排斥反應，還表現(xiàn)在其對抗排斥治療的干擾作用和阻止移植耐受的誘導，成功移植的受體內(nèi)記憶性T細胞出現(xiàn)的頻度明顯降低[10]。目前，抗排斥治療的方法主要包括淋巴細胞清除、免疫抑制劑的使用和共刺激信號阻斷劑的使用等。但由于記憶T細胞抗凋亡能力明顯強于初始T細胞而難以被全身X線照射，抗體介導的細胞溶解及免疫毒素療法等清除淋巴細胞的方法清除；移植患者需要長期規(guī)律地使用免疫抑制劑，但免疫抑制劑的使用在控制早期排斥反應的同時，對移植物的長期生存并無顯著改善，這可能是因為記憶T細胞對常規(guī)免疫抑制劑不敏感造成的，免疫抑制劑治療也不能抑制記憶性T細胞的產(chǎn)生和維持；另外，記憶細胞對共刺激信號的依賴很低，故可以逃避共刺激阻斷劑介導的抗移植排斥反應。

除實體器官的移植外，白血病等血液系統(tǒng)疾病需要進行骨髓或造血干細胞移植，供體免疫細胞在移植后可攻擊宿主正常組織器官產(chǎn)生多器官功能損害，引起移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)。GVHD 的發(fā)生率和嚴重程度與主要組織相容性抗原的相合程度關系最為密切；但即使次要組織相容性抗原有輕微不同的同胞間移植仍能產(chǎn)生嚴重的GVHD，這主要與移植物中記憶性T淋巴細胞的數(shù)量有關，異基因記憶CD8+T細胞產(chǎn)生于GVHD發(fā)生過程中并引起持續(xù)的宿主組織損傷[11]。當然，在骨髓或造血干細胞移植中，記憶性T淋巴細胞不只是引起GVHD，還可以與宿主白血病細胞的產(chǎn)生免疫反應，清除受者體內(nèi)殘留白血病或腫瘤細胞，這就是移植物抗白血病效應(graft versus leukemia，GVL)，是骨髓移植后的主要抗腫瘤效應，對受體具有保護作用。研究表明，記憶性T細胞在骨髓移植后所發(fā)揮的不同作用是由不同的記憶性T細胞亞群所介導：CD45RC(low)CD4+記憶T細胞不僅不具有GVHD作用，而且還具有誘導增強GVL效應的作用；而CD45RC(high)CD4+記憶T細胞可以誘導急性和慢性GVHD的產(chǎn)生。CD62L-記憶T細胞比CD62L+記憶T細胞具有更強的抑制GVHD和誘導GVL效應的作用[12]。

免疫記憶在自身免疫性疾病和變態(tài)反應性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用

免疫系統(tǒng)通常對自身成分處于耐受狀態(tài)，以維持機體內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定，免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定功能失調(diào)就會產(chǎn)生自身反應性抗體和或自身反應性TB淋巴細胞，攻擊自身細胞或分子，導致自身免疫性疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化患者外周血CD8+Tcm明顯增多而CD8+Tem明顯減少，提示多發(fā)性硬化發(fā)生過程中存在著記憶性T細胞亞群，尤其是CD8+記憶性T細胞亞群的異常改變。這可能與維持多發(fā)性硬化免疫應答發(fā)生后的持續(xù)過程相關[13]。類風濕關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中也有類似發(fā)現(xiàn)[14]；除記憶性T細胞外，記憶性B細胞亞群也有變化，研究發(fā)現(xiàn)慢性活動性嗜酸性肉芽腫患者外周血記憶性B細胞增高[15]，靜止期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者記憶性B細胞較活動期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的低[16]。深入研究發(fā)現(xiàn)還狼瘡腎患者外周血中效應型記憶性CD8+T細胞降低，尿中的增高，提示狼瘡腎患者的記憶性T細胞從外周血轉(zhuǎn)移至腎臟產(chǎn)生損傷[17]。還有研究者將多發(fā)性硬化患者的記憶性B細胞和健康人的CD4+T細胞共同培養(yǎng)，可激發(fā)CD4+T細胞增殖并分泌IFN-γ等可引起組織損傷的細胞因子[18]；這些研究均提示記憶細胞參與了自身免疫性疾病的發(fā)生。還有研究者從另外的側面證明了這一點：Fas 基因的缺陷或FcγIIB受體缺陷導致的Tem凋亡受阻或記憶性B細胞持續(xù)活化可誘發(fā)系統(tǒng)性的自身免疫反應，導致系統(tǒng)性紅斑狼瘡的疾病[19]。在哮喘等變態(tài)反應性疾病中，目前已有研究發(fā)現(xiàn)哮喘患兒外周血CD8+CD45RO+記憶性細胞增高[20]，且重度者較輕度者明顯增高[21]，提示記憶細胞參與了哮喘的發(fā)生和發(fā)展。除參與自身免疫性疾病和變態(tài)反應性疾病發(fā)生發(fā)展外，記憶細胞也介導了其治療效應，研究發(fā)現(xiàn)川崎病患兒在用丙種球蛋白前在外周血可測得中心型和效應型記憶性T細胞，用丙種球蛋白2周內(nèi)中心型和效應型記憶性T細胞增加，在緩解期效應型記憶性T細胞降低，中心型記憶性T細胞增高，此后記憶性T細胞消失，代之以調(diào)節(jié)性T細胞[22]；I型糖尿病患者谷氨酸脫羧酶65(GAD65)特異的記憶性CD4+T細胞明顯增高[23]，而在用疫苗誘導免疫耐受的方法治療I型糖尿病時記憶性CD4+T細胞明顯降低，調(diào)節(jié)性T細胞明顯增高[24]。

總結和展望

免疫記憶在不同的生理或病理條件下對機體的作用不同，具有“兩面性”，醫(yī)務工作者應充分利用這一特點揚長避短，因“病”制宜，為防病和治病服務。疫苗設計時應根據(jù)不同病原體感染免疫應答的類型，設計出容易誘導相應抗體或記憶性細胞的疫苗，且單次接種就可產(chǎn)生較強和較持久的免疫記憶，從而可以減少接種次數(shù)，更好地預防疾病。腫瘤和移植免疫方面應深入研究不同亞群的記憶性細胞的特征，功能，形成途徑以及維持因素，進而分離和誘導出具有保護作用的亞群，并探索其長期維持的方法，剔除具有不利作用的亞群或縮短其記憶維持時間，將為移植免疫耐受的誘導和腫瘤的免疫治療開辟新的途徑。

[1]吳長有. 免疫記憶與疫苗研究開發(fā)[J].中國免疫學雜志，2005，21：4-7

[2]Alexia C， Bouillet P， Raphael M， et al. Regulation of memory B-cell survival by the BH3-only protein Puma[J].Blood，2011，118：4120- 4128.

[3]Marion P， Antonio JP， Botond ZI， et al. Opposing signals from the Bcl6 transcription factor and the interleukin-2 receptor generate T helper-1 central and effector memory cells[J].Immunity， 2011，35：583-595.

[4]You J，Zhuang L，Zhang YF，et al. Peripheral T-lymphocyte subpopulations in different clinical stages of chronic HBV infection correlate with HBV load[J].World J Gastroenterol，2009，15：3382-3393.

[5]Pages F，Kirilovsky A，Mlecnik B，et al. In situ cytotoxic and memory T cells predict outcome in patients with early stage colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2009，27：5944-5951.

[7]Duane AM， Peter EF， John HS. Immunotherapy of malignant brain tumors[J].Immunol Rev，2008， 222：70-100.

[8]Leisha AE.Cancer vaccines：on the threshold of success[J].Expert Opin Emerg Drugs，2008， 13：295-308.

[9]Valujskikh A,Baldllin WM 3rd, Fairchild RL. Recent progress and new perspectives in studying T cell responses to allografts[J].Am J Transplant，2010，10：1117-1125.

[10] Choo YN， Joren CM， Bruce RR， et al. Immunosuppression for lung transplantation[J].Front Biosci， 2009，14：1627-1641.

[11] Zhang Y，Joe G，Hexner E，et al. Alloreactive memory T cells are responsible for the persistence of graft versus host disease[J].J Immunol， 2005，174：3051-3058.

[12] Li JM， Cynthia RG， Lu Y， et al. Separating graft-versus-leukemia from graft-versus-host disease in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J].Immunotherapy， 2009，1：599-621.

[13] Beynon V，Quintana FJ，Weiner HL，et al. Actiated human CD4+CD45RO+ memory T-cells indirectly inhibit NLRP3 inflammasome activation through downregulation of P2X7R signaling[J].PLos One，2012，7：1112-1117.

[14] Kim JS， Cho BA， Sim JH， et al.IL-7Ra low memory CD8+ T cells are significantly elevated in patients with systemic lupus erythematosus[J].Rheumatol，2012，51：1587-1594.

[15] Tsurikisawa N， Saito H， Oshikata C，et al. Decreases in the numbers of peripheral blood regulatory T cells，and increases in the levels of memory and activated B cells， in patients with active eosinophilic granuomatosis and polyangiitis[J].Clin Immunol，2013，33：965-976.

[16] Korganow AS， Knapp AM， Nehme-Schuster H， et al. Peripheral B cell abnormalities in patients with systemic lupus erythematosus in quiescent phase：decreased memory B cells and membrane CD19 expression[J].J Autoimmun， 2010， 34：426- 434.

[17] Dolff S， Abdulahad WH， van Dijk MC， et al.Urinary T cells in active lupus nephritis show an effector memory phenotype[J].Ann Rheum Dis， 2010， 69：2034-2041.

[18] Harp CT，Ireland S，Davis LS，et al. Memory B cells from a subset of treatment na?ve relapsing remitting multiple sclerosis patients elicit CD4+T cell proliferation and IFN-γproduction in response to MBP and MOG[J].Eur J Immunol，2010，40：2942-2956.

[19] Ramaswamy M，Cruz AC，Cleland SY，et al. Specific elimination of effector memory CD4+T cells due to enhanced Fas signaling complex formation and association with lipid raft microdomains[J].Cell Death Differ，2011，18：712-720.

[20] Corrigan CJ， Wang W， Meng Q，et al.T-helper cell type 2 (Th2) memory T cell-potentiating cytokine IL-25 has the potential to promote angiogenesis in asthma[J].Proc Natl Acad Sci U S A， 2011，108：1579-1584.

[21] Abdulamir A， Hafidh R， Abubakar F， et al. Changing survival， memory cell compartment， and T-helper balance of lymphocytes between severe and mild asthma[J].BMC Immunol，2008，16：73-76.

[22] Franco A1， Shimizu C， Tremoulet AH， et al. Memory T-cells and characterization of peripheral T-cell clones in acute Kawasaki disease[J].Autoimmun, 2010，43：317-324.

[23] Oling V， Reijonen H， Simell O，et al. Autoantigen-specific memory CD4+T cells are prevalent early in progression to Type 1 diabetes[J].Cell Immunol， 2012，273：133-139.

[24] Zhang J， Gao W， Yang X，et al.Tolerogenic vaccination reduced effector memory CD4 T cells and induced effector memory Treg cells for type I diabetes treatment[J].PLoS One，2013，8：e70056.