彭淑娟 李承軍 莊原蘇 顧煒

●綜 述

鵝膏菌中毒的診斷和治療

彭淑娟 李承軍 莊原蘇 顧煒

據(jù)報(bào)道世界上有毒蘑菇200多種，目前我國(guó)發(fā)現(xiàn)190多種。白毒傘學(xué)名：鵝膏菌，是一種乳白色傘樣真菌，外形可愛，沒有斑點(diǎn)，隸屬真菌擔(dān)子菌門，傘菌目，鵝膏科（Amanitaceae），鵝膏屬（Amanitia）。菌蓋肉質(zhì)，柄中生，易與菌蓋分離，杯狀菌托與菌環(huán)，菌褶離生，孢子無(wú)色，球形至橢圓形，光滑，95%有毒，少數(shù)可食，是世界有名的毒菇，超過一半的菇類致死案例由本科物種導(dǎo)致，中毒后無(wú)解藥[1]。

1 蘑菇毒素分類

目前人類已明確了的蘑菇毒素包括以下7大類[2]，詳見圖1。

圖1 蘑菇毒素分類

1.1 鵝膏菌毒素成分 白毒傘主要含環(huán)型多肽類毒素，其中鵝膏毒肽屬慢性毒素，小鼠口服9～12d死亡，毒素可進(jìn)行腸肝循環(huán)；腹腔注射8～10h死亡，半致死量LD500.2～0.6mg/kg，毒性是鬼筆毒肽的10～20倍，以α-鵝膏毒肽、β-鵝膏毒肽、γ-鵝膏毒肽含量最高，毒性最大。鬼筆毒肽屬速效毒素，小鼠腹腔注射2～4h死亡，以二羥鬼筆毒肽、羧基二羥鬼筆毒肽毒性大；小鼠口服實(shí)驗(yàn)鬼筆毒肽在胃腸道內(nèi)不吸收，同時(shí)也不為其內(nèi)的肽酶或蛋白酶降解，不是導(dǎo)致中毒的主要原因。毒傘肽類毒素毒性機(jī)制同鬼筆毒肽。白毒傘菌蓋、菌柄和菌托中都以鵝膏毒肽為主,且含量呈遞減趨勢(shì)，但鬼筆毒肽尤其是羧基二羥鬼筆毒肽的相對(duì)含量依次增加[3]。鑒于以上原因鵝膏毒肽成為環(huán)型多肽的主要毒性物質(zhì)。

1.2 鵝膏菌中毒機(jī)制 白毒傘導(dǎo)致肝腎等器官實(shí)質(zhì)性損害。中毒機(jī)制已基本明確[1]，其中對(duì)α-鵝膏毒肽研究最多而且比較深入[4]，α-鵝膏毒肽抑制真核細(xì)胞RNA聚合酶Ⅱ，使DNA不能轉(zhuǎn)錄為RNA，進(jìn)而阻斷蛋白質(zhì)合成，細(xì)胞壞死；鬼筆毒肽能專一性地與細(xì)胞中肌絲蛋白(F-actin)結(jié)合，形成大量肌絲蛋白毒肽復(fù)合體，破壞肌絲蛋白與肌球蛋白（G-actin）之間聚合和解聚相互轉(zhuǎn)化功能，細(xì)胞膜喪失重要的骨架結(jié)構(gòu)而解體。毒傘素同鬼筆毒肽具有類似中毒機(jī)制。以肝細(xì)胞為例，細(xì)胞膜受到破壞后，細(xì)胞內(nèi)大量液泡形成，伴隨各種酶的溶解及K+外滲，肝重量可達(dá)原來(lái)的2倍以上，并伴膽汁淤積。

1.3 鵝膏毒肽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用 鵝膏毒肽雙環(huán)肽結(jié)構(gòu)含苯環(huán)，屬于水溶性中分子物質(zhì)，不被高溫氧化破壞，不能通過胎盤屏障，主要毒素分子量均在903 Da以上，適合通過血液濾過或血液灌流清除[5]。HA230灌流器是一種中性大孔吸附樹脂，對(duì)帶有苯環(huán)等環(huán)狀結(jié)構(gòu)物質(zhì)具有較好的吸附能力。串聯(lián)血液透析清除尿素氮、肌酐等小分子毒素，糾正電解質(zhì)酸堿平衡紊亂。血液凈化可迅速清除體內(nèi)毒素，以及中毒后細(xì)胞壞死產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，為組織細(xì)胞修復(fù)提供良好的內(nèi)環(huán)境。

2 鵝膏菌中毒后臨床特點(diǎn)

2.1 臨床表現(xiàn)及分型 人群食用后普遍出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈、乏力等表現(xiàn)，腹痛、腹瀉短期內(nèi)可好轉(zhuǎn)而其他癥狀持續(xù)存在。由于蘑菇種類繁多，中毒后無(wú)統(tǒng)一規(guī)范分型，通過鎮(zhèn)江地區(qū)病例臨床觀察，鵝膏菌中毒分以下3型：胃腸炎型，中毒性肝炎型和急性腎衰型，部分食用人群對(duì)滑子蘑過敏不屬于中毒范疇[6]。以上3型可獨(dú)立、交替或同時(shí)出現(xiàn)，若不經(jīng)及時(shí)治療最終會(huì)導(dǎo)致呼吸循環(huán)衰竭。

2.2 臨床經(jīng)過 分為6期：（1）潛伏期：食后4～10h，甚至更長(zhǎng)。（2）腸胃炎期：持續(xù)1～2d，有吐瀉，可自愈。（3）假愈期：即胃腸癥狀好轉(zhuǎn)，已有潛在臟器損害。（4）臟器損害期：出現(xiàn)明顯肝、腎、心、腦等器官損害。（5）精神癥狀期∶患者經(jīng)歷煩躁、淡漠轉(zhuǎn)變，未經(jīng)治療5～12d可死亡。（6）恢復(fù)期：經(jīng)治療阻斷病情進(jìn)展，一般在2～4周臟器功能恢復(fù)，無(wú)后遺癥。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 白蛋白輕度下降、總膽紅素（TBL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、凝血酶原時(shí)間（PT）、尿素氮、肌酐、尿酸、內(nèi)生肌酐清除率（Scr）、白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞、尿糖、尿蛋白有明顯異常。據(jù)國(guó)內(nèi)病例分析研究[7]發(fā)現(xiàn)PT延長(zhǎng)、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）下降＜30%，對(duì)病毒性肝炎患者預(yù)示死亡，對(duì)于白毒傘中毒患者不能預(yù)示死亡，綜合Scr、WBC、TBL可指示預(yù)后。PTA=[（PT對(duì)照-8.7）/（患者PT-8.7）]×100%。

2.4 診斷 主要根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及器官損害的實(shí)驗(yàn)室檢查證據(jù)。張秀堯等[5]研究采用超高效液相色譜三重四極桿質(zhì)譜儀法9min內(nèi)同時(shí)測(cè)定尿液和血漿中的兩類主要致命毒素，為早期明確診斷中毒提供依據(jù)。

3 鵝膏菌中毒后治療

3.1 發(fā)生毒蘑菇中毒后處理原則 （1）保留毒蕈樣品；（2）24h內(nèi)反復(fù)洗胃和導(dǎo)瀉，3d內(nèi)連續(xù)口服活性碳，起病超過3d有便秘史者仍可導(dǎo)瀉；（3）72h內(nèi)早期血液灌流（HP），串聯(lián)血液透析（HD）Tiw直到腎功能恢復(fù)；（4）對(duì)癥+保肝治療。

有條件建議行連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT），能有效降低患者的CRP、TNF、IL-6、IL-1、IL-10及干擾素水平，阻止這些炎性介質(zhì)激發(fā)的“瀑布效應(yīng)”，緩解全身炎癥反應(yīng)綜合征向多器官功能障礙綜合征發(fā)展[8]。HP 2h/次，肝素首量0.8mg/kg，追加8mg/h，預(yù)結(jié)束透析前30min停用追加肝素，透析結(jié)束給予魚精蛋白1∶1抵消肝素首量。由于吐、泄、納差、脫水、體內(nèi)高毒素等原因，急性腎功能不全患者體內(nèi)往往處于高凝狀態(tài)，但是合并嚴(yán)重肝功能損害，凝血因子合成異常，PT延長(zhǎng)，PTA＜20%有自發(fā)出血傾向者，透析時(shí)謹(jǐn)慎使用肝素。部分患者初始透析出現(xiàn)低血糖（血糖＜3.2mmol/L）反應(yīng)，給予50%葡萄糖20ml靜脈推注，5%葡萄糖500～1 000ml維持靜脈滴注。Carlo等[9]報(bào)道了α-鵝膏毒肽可促進(jìn)胰島素的釋放，并對(duì)胰腺的β細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒反應(yīng)，從而導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。肝細(xì)胞破壞也導(dǎo)致糖原合成分解障礙?；颊呒{差能量攝入不足及血液凈化清除血漿葡萄糖也是導(dǎo)致低血糖的原因。透析低血壓主要與吐瀉脫水、攝入不足、透析時(shí)始終有200ml外循環(huán)血及血管活性胺類物質(zhì)釋放有關(guān)。急性腎衰竭少尿期避免過度脫水導(dǎo)致腎前性腎衰加重腎實(shí)質(zhì)損傷，適量液體攝入的基礎(chǔ)上給予足夠熱卡，α-酮酸（科羅迪）保護(hù)腎功能，配合透析治療有利于疾病恢復(fù)。肝損害者予以甘草酸二銨、水飛薊賓葡甲胺保肝治療。

3.2 解毒藥物的應(yīng)用

3.2.1 阿托品 含蠅蕈堿毒菇有膽堿能中毒表現(xiàn)，可使用阿托品拮抗。白毒傘中毒不需要使用阿托品。早期腹痛、腹瀉是腸道清除毒素的自我保護(hù)功能，不建議使用阿托品抑制胃腸蠕動(dòng)。對(duì)中毒性心肌炎導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過緩可對(duì)癥使用阿托品。

3.2.2 巰基解毒藥（二巰基丁二酸鈉、二巰基丙磺酸鈉）巰基金屬絡(luò)合劑對(duì)重金屬及毒鼠強(qiáng)中毒療效確切，缺乏對(duì)于鵝膏菌中毒導(dǎo)致肝損傷治療研究。由于巰基類化合物本身有肝毒性，且過敏可導(dǎo)致中毒性表皮壞死松解癥（TEN）應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

3.2.3 腎上腺皮質(zhì)激素 有學(xué)者認(rèn)為毒素可能導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎，應(yīng)給予激素治療。鑒于毒素分子量較大，不能由腎小球漏出，也不能被腎小管重吸收，主要導(dǎo)致細(xì)胞破壞腎實(shí)質(zhì)損害及急性腎小管壞死，腎小管上皮細(xì)胞小空泡變性及包涵體形成，且間質(zhì)性腎炎在3～7d內(nèi)就可以發(fā)生間質(zhì)纖維化，再使用激素效果不佳。急性中毒患者往往無(wú)明確腎活檢依據(jù)，一般不建議使用激素。對(duì)于出現(xiàn)溶血、中毒性腦炎、中毒性心肌炎、急性重癥肝損傷的患者皆可應(yīng)用。此外，血WBC升高為中毒后的應(yīng)激反應(yīng)，如果沒有明確感染的證據(jù)不必預(yù)防性使用抗生素。有報(bào)道體外實(shí)驗(yàn)西咪替丁、吲哚美辛、阿司匹林、膽酸等對(duì)減輕中毒有效。

4 小結(jié)

有學(xué)者通過外形、顏色、氣味、分泌物、蟲蝕斑等總結(jié)毒蘑菇特點(diǎn)，但不乏特例，以“貌”識(shí)菇不可取。據(jù)食用過鎮(zhèn)江地區(qū)白毒傘的患者表述，毒菇煮熟后口感綿軟多汁，沒有蘑菇纖維為共性。到目前為止，尚無(wú)識(shí)別毒蘑菇的簡(jiǎn)單方法。食用經(jīng)過檢驗(yàn)的市售蘑菇是安全的。毒蕈并非一無(wú)是處，大自然的相生相克賦予了它另一番生命的意義。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，鵝膏菌毒素提取物體外實(shí)驗(yàn)對(duì)人宮頸癌細(xì)胞、人肝癌細(xì)胞殺傷力與化療藥物相似，但對(duì)人肝正常細(xì)胞抑制作用卻小于化療藥物。此外提取蘑菇毒素制成天然農(nóng)藥捕殺農(nóng)業(yè)害蟲，鎮(zhèn)靜致幻作用用于外科手術(shù)有著廣闊誘人前景。

[1]Schenk-Jaeger K M,Rauber-Lüthy C,Bodmer M,et al．Mushroom poisoning:a study on circumstances of exposure and patterns of toxicity[J]．Eur J Intern Med,2012,23(4):85-91．

[2]李林靜,李高陽(yáng),謝秋濤．毒蘑菇毒素的分類與識(shí)別研究進(jìn)展[J]．中國(guó)食品衛(wèi)生雜志,2013,25(4):383-384．

[3]宋昆，肖桂林．鵝膏毒蕈的毒素分類和中毒機(jī)制概況[J]．湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2004,10(8):52-54．

[4]張蕊,圖力古爾．鵝膏毒肽與RNA聚合酶Ⅱ相互作用的研究進(jìn)展［J］．食用菌學(xué)報(bào),2012,19(2):111-116．

[5] 張秀堯,蔡欣欣．超高效液相色譜三重四極桿質(zhì)譜聯(lián)用法快速檢測(cè)尿液和血漿中鵝膏毒肽和鬼筆毒肽[J]．分析化學(xué),2010,38(1):39-43．

[6] 吳德杰,于峰．滑子蘑的功能特性與開發(fā)應(yīng)用研究[J]．吉林農(nóng)業(yè), 2011,11:221．

[7]刑文斌,劉麗娜,呂申．白毒傘中毒的生化指標(biāo)特點(diǎn)[J]．中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志,2010,22(12):1126．

[8]Tolwani A．Continuous renal-replacement therapy for acute kidney injury[J]．N Engl J Med,2013,368(12):1160-1161．

[9]De Carlo E,Milanesi A,Martini C,et al．Effects of amanita phalloides toxins on insulin release invivo and in vitor studies[J]．Arch Toxicol,2003,77(8):441-445．

[10] 鄧旺秋,肖正端,李鵬,等．致命鵝膏菌肽類毒素的體外抗腫瘤作用[J]．食用菌學(xué)報(bào),2012,19(4):71-74．

2014-02-10）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

212003 鎮(zhèn)江市級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院普內(nèi)科（彭淑娟），藥劑科（李承軍）；鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（莊原蘇），病案室（顧煒）

彭淑娟，E-mail：psj56623@163.com