吳一龍

從最新研究看EGFR突變基因型指導的靶向治療價值匯總分析示阿法替尼—線治療改善總生存

吳一龍

第50屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會雖已落幕，但在期間公布的數(shù)項研究引起的熱議尚未平息。數(shù)據(jù)源于2項阿法替尼治療進展期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的大型Ⅲ期臨床研究（LUX-Lung 3和LUX-Lung 6）匯總分析首次證實，表皮生長因子受體（EGFR）突變基因型指導的EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）阿法替尼靶向治療給肺癌患者帶來總體生存獲益，此結果可能改變特定肺癌患者靶向治療的臨床實踐。

1 阿法替尼一線治療改善EGFR突變肺癌患者總生存

此項匯總分析共納入631例伴有EGFR常見突變[19外顯子缺失（Del 19）/L858R]的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者（355例伴Del 19突變，276例伴L858R突變），其中419例接受阿法替尼作為一線治療，212例接受標準化療方案治療。

中位36.5個月隨訪結果提示，阿法替尼組患者總生存期（OS）較標準化療組顯著改善，中位OS為阿法替尼組27.3個月對標準化療組24.3個月 [風險比（HR）：0.81，95%可信區(qū)間（CI）=0.66～0.99，P=0.037，圖1]。亞組分析進一步顯示，伴有EGFR Del 19突變的阿法替尼組（n=236）患者死亡風險較標準化療組（n=119）顯著降低達41%（中位OS為31.7個月對20.7個月，HR=0.59，95% CI=0.45～0.77，P=0.0001，圖2），提示特定肺癌患者可從阿法替尼一線治療中獲得更顯著的生存獲益。

2 LUX-Lung 3和LUX—Lung 6研究數(shù)據(jù)再分析

此項公布于ASCO的匯總分析數(shù)據(jù)源于 LUXLung 3和LUX-Lung 6研究，研究對象均伴EGFR突變（Del 19/L858R/其他），LUX-Lung 3研究對象大部分來自亞太地區(qū)，LUX-Lung 6研究對象則以中國地區(qū)為主，研究樣本均較大（分別納入345例和364例患者），因此這2項研究結果及匯總分析結果對亞太患者尤其是中國患者的臨床診治更具啟示意義。

LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究分別比較了阿法替尼與標準化療（順鉑+培美曲塞或順鉑+吉西他濱）的療效差異。隨訪結果提示了阿法替尼較標準化療顯著改善了患者中位無進展生存期（PFS，分別為13.6個月對6.9個月，11.0個月對5.6個月）。

對伴EGFR Del 19突變患者進行的亞組分析提示，阿法替尼組患者死亡風險分別顯著下降達46%及36%（LUX-Lung 3研究中位OS為33.3個月對21.1個月，P =0.0015；LUX-Lung 6研究中位OS為31.4個月對18.4個月，P=0.0229，圖3），與匯總分析提示EGFR Del 19突變患者獲益更多的結論一致。

3 腫瘤精準治療或是未來方向

3.1 NSCIC是一組疾病 NSCLC不是單一疾病，患者的分子亞型存在很大不同，應將其定義為一組疾病。如腺癌以基因突變?yōu)橹?，目前分?7種類型；鱗癌則以基因擴增為主，可分為14種類型。故對不同分子亞型疾病應采取不同治療策略。在明確患者分子亞型后，選擇合適藥物進行治療可能取得更好療效。

3.2 EGFR突變基因型指導靶向治療 此項公布于ASCO年會的匯總分析是第一項顯示EGFR突變基因型指導靶向治療改善了患者OS的分析結果，EGFR Del 19突變患者應用阿法替尼的OS顯著優(yōu)于標準化療組，且分析數(shù)據(jù)（95%CI=0.45～0.77）提示此研究可重復性好，療效持續(xù)穩(wěn)定。

有學者指出，＞70%肺腺癌可找到相應驅動基因。亞洲患者以EGFR突變常見，Del 19突變又是常見的EGFR突變類型，因此這項匯總分析結果對亞洲患者具有重要意義。以EGFR突變基因型指導靶向治療可能給患者帶來更顯著的生存獲益。

除此之外，此項分析也提示，選擇恰當?shù)哪[瘤突變類型及合適的患者進行臨床研究將更易獲得陽性結果，精準設計的研究將加速藥物適應證獲批的過程，讓合適的患者從恰當?shù)闹委熤蝎@益。

圖2 伴有EGFR Del 19突變患者應用阿法替尼一線治療死亡風險顯著降低41%

3.3 精準醫(yī)學 精準醫(yī)學的概念在去年被提出，此概念較“個體化治療”更具體。

研究者從分子水平探討腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，開發(fā)藥物，臨床醫(yī)師則根據(jù)每位患者具體的分子變異給于特定治療，延長患者生存時間。

針對EGFR Del 19突變，阿法替尼已有了成功抬療肺癌的經(jīng)驗，針對其他驅動基因及通路的研究或將開發(fā)出更多藥物。

輔助檢測手段的發(fā)展也有助于精準醫(yī)學的開展，高通量測序技術、循環(huán)腫瘤DNA和循環(huán)腫瘤細胞等液態(tài)活檢均有助于更及時檢測病變、識別耐藥及預測臨床復發(fā)。

圖3 EGFR Del 19突變患者從阿法替尼治療中獲益更多

（本文摘自《中國醫(yī)學論壇報》2014年7月3日第40卷24期第1409期）

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