★ 于珊珊 張華

(山東中醫(yī)藥大學(xué) 山東 濟(jì)南 250355)

癌癥是當(dāng)今人類(lèi)的一大頑疾，即使在醫(yī)療水平高速發(fā)展的今天，癌癥仍然不能得到高效徹底的治療。傳統(tǒng)藥劑雖能緩解癌癥，但毒副作用大。靶向制劑以其療效高、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，成為藥物制劑研究的一個(gè)新方向，在癌癥領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用,顯示出良好的應(yīng)用前景。不同的癌癥應(yīng)用的靶向治療方法也不盡相同。

1 磁導(dǎo)靶向給藥治療肝癌

對(duì)于肝癌，目前最有效的方法是手術(shù)切除[1]，但多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已無(wú)法手術(shù)[2]，因此藥物治療仍然占主要地位[3]。磁導(dǎo)靶向給藥是在藥物載體中加入磁性物質(zhì)(Fe3O4或Fe2O3)，在外磁場(chǎng)作用下定向作用于肝部。Wang等[4]利用環(huán)肽( c(RGDyC) )來(lái)修飾超順磁氧化鐵超微粒(USPIO)，制備出c(RGDyC)與USPIO共軛的特異性探針。從小鼠的磁共振顯像看出：相比于USPIO，c(RGDyC)-USPIO的吸收明顯增加。朱藍(lán)玉等[5]比較阿霉素金磁復(fù)合微粒與阿霉素治療小鼠肝細(xì)胞癌顯示：外磁場(chǎng)存在時(shí)，前者較其他各組有明顯的抑瘤效果，持續(xù)給藥，對(duì)腫瘤的抑制效果不斷增強(qiáng)；而無(wú)外磁場(chǎng)的時(shí)，兩者作用沒(méi)有明顯差異。外磁場(chǎng)可以讓磁靶向藥物更加準(zhǔn)確有效的作用于癌變部位。

2 主動(dòng)靶向制劑治療肺癌

因肺癌死亡人數(shù)多于直腸癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的總和[6]。我國(guó)每年新增肺癌病例達(dá)50萬(wàn)～60萬(wàn)[7]。當(dāng)傳統(tǒng)治療手段雖然有一定的治療效果，但副作用大，改善程度較小。通過(guò)對(duì)納米粒、納米乳、脂質(zhì)體及微球等表面的修飾，腫瘤靶向性增強(qiáng)，療效提高。Keishiro.Tomoda等[8]對(duì)TAS-103-loaded PLGA修飾的納米粒子與同濃度常規(guī)藥物靜注治療肺癌的研究顯示，前者在肺內(nèi)的吸收遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于后者。Jia Zhou等[9]通過(guò)線粒體定位TPGS1000-TPP修飾的紫杉醇脂質(zhì)體用于肺癌的治療，腫瘤滲透與滯留效應(yīng)(EPR)明顯。主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)在治療肺癌上仍有許多關(guān)鍵技術(shù)需要解決,但已顯示出無(wú)可比擬的優(yōu)越性。

3 納米載體治療腦腫瘤

由于血腦屏障的屏蔽，腦部的病變較難治療。開(kāi)顱手術(shù)對(duì)人體傷害較大；藥物治療尤其水溶性大分子藥物很難通過(guò)血腦屏障發(fā)揮療效[10]，納米制劑可以透過(guò)粘膜細(xì)胞到達(dá)靶分子，使腦內(nèi)藥量濃度增加。Gao Xiao ling等[11]通過(guò)凝血素共軛PEG-PLA納米粒鼻腔給藥，能促進(jìn)藥物跨鼻腔上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)抗原進(jìn)入腦中樞。林和璞[12]研究顯示替莫唑胺-PLGA納米載體具有持續(xù)抑制腦腫瘤的作用。理想的腦靶向給藥系統(tǒng)應(yīng)具備定位蓄積、控釋、無(wú)毒且可生物降解三個(gè)方面[13]，納米制劑粒徑很小，可以攜帶藥物透過(guò)細(xì)胞膜、穿透血腦屏障，直接到達(dá)腦靶器官、靶細(xì)胞，起到更好的治療效果。

4 多糖載體治療結(jié)腸癌

結(jié)腸癌治療藥物通常在胃液中不穩(wěn)定，可依據(jù)結(jié)腸部位特有的多糖酶、偶氮還原酶等設(shè)計(jì)酶依賴型或聯(lián)合酶依賴型結(jié)腸給藥系統(tǒng)，將藥物送至回盲部后開(kāi)始釋放。由于多糖具有在上消化道不降解，結(jié)腸部位降解特點(diǎn)，越來(lái)越多的用作結(jié)腸靶向載體材料[14]。鄒艷等[15]以果膠鈣為載體材料，制備的GT果膠鈣小丸腸溶膠囊具有在人工胃液及人工腸液中5 h累積釋放率<10%，在含0.5%果膠酶的人工結(jié)腸液中4 h釋放率>80%。以乳酸羥基乙酸共聚物(PLAG)為材料，制備的PLAG5-ASA納米粒，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，能特異性地吸附于結(jié)腸病變組織，并增強(qiáng)制劑的滲透釋藥性能[16]。多糖作為載體，相對(duì)安全、無(wú)毒副作用，成本也較低，但是其中的高特異性黏附材料的制備比較困難，是制作該系統(tǒng)的關(guān)鍵。

5 靶點(diǎn)基因治療胃癌的應(yīng)用

葉玲[17]通過(guò)構(gòu)建融合自殺基因yCDglyTK及VEGF-shRNA的聯(lián)合基因表達(dá)載體，聯(lián)合應(yīng)用自殺基因與抗血管生成基因治療胃癌，可有效殺傷胃癌SGC790l細(xì)胞，直接誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的凋亡。環(huán)氧合酶(cyclo oxygenase，COX)胃癌組織中也有COX-2的高表達(dá)[18]。COX-2具有加強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲、提高腫瘤細(xì)胞的生存能力、阻止腫瘤細(xì)胞凋亡、參與腫瘤血管生成等功能,作為靶點(diǎn)，能夠利用靶向藥物有效的到達(dá)胃癌細(xì)胞，抑制其表達(dá)從而達(dá)到治療效果[19]。高志軍等[20]用熱休克蛋白作為靶點(diǎn)基因，17-DMAG可明顯抑制胃癌細(xì)胞SGC-7901，使其阻滯于G2/M期，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。劉達(dá)人[21]以pcDNA3.1及pGCsilencer質(zhì)粒作為載體，分別重組構(gòu)建CD97各亞型的質(zhì)粒及CD97亞型RNA干擾質(zhì)粒，得出胃癌細(xì)胞侵襲性主要和CD97小分子量亞型表達(dá)強(qiáng)度呈正相關(guān)的結(jié)論，進(jìn)一步奠定了CD97作為胃癌的新興標(biāo)志物及基因治療靶點(diǎn)的理論及實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，目前腫瘤基因治療已成為研究熱點(diǎn)，向胃腫瘤細(xì)胞中導(dǎo)入某種或多種相關(guān)基因來(lái)提高抗腫瘤效果成為基因治療的發(fā)展方向。

6 存在問(wèn)題及展望

隨著癌癥的發(fā)病率逐年升高，靶向制劑以其療效高、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)成為世界藥劑學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。在治療癌癥中靶向制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)給藥速度快，給藥后快速進(jìn)入病變部位起效；(2)安全性高，毒副作用小，只針對(duì)癌變部位起作用，不對(duì)周?chē)恼＜?xì)胞造成傷害；(3)用藥量小，適量的靶向制劑藥物即可起到治療作用。然而，由于對(duì)靶向制劑的研究尚淺，一些技術(shù)性的問(wèn)題還沒(méi)有突破，現(xiàn)在只有少量的靶向制劑應(yīng)用于臨床，大部分還處于研究階段。例如微囊、微球的粒徑難以控制，脂質(zhì)體對(duì)藥物的包封率低，磁導(dǎo)靶向給藥難以控制磁場(chǎng)，制劑的儲(chǔ)存時(shí)間短、價(jià)格昂貴等問(wèn)題還亟待解決。

隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞組織學(xué)的發(fā)展，靶向制劑研究的深化、科研方法的不斷提高，靶向研究中的一些瓶頸問(wèn)題將被克服，靶向制劑將會(huì)成為治療癌癥的主流。癌癥不再可怕，治愈癌癥指日可待。

[1]Jarnagin WR.Management of small hepatocellular carcinoma:a review of transplantation，resection，and ablation[J].Ann Surg Oncol，2010，17(5)：1 226-1 233.

[2]黃博，黃裕新．原發(fā)性肝癌的治療現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志，2007，23(3)：235-236.

[3]Hamilton A，Huang S L，Wamick D，et al.Left ventricular thrombus enhancement after intravenous injection of ehcogenie immunoliposomes ：studiesin a new experimental model[J].Circulation,2002,105(23):2 772-2 778.

[4]Wang QB, Han Y, Jiang TT，et al．MR Imaging of activated hepatic stellate cells in liver injured by CCl4 of rats with integrin-targeted ultrasmall superparamagnetic iron oxide[J].Eur Radiol2011,21(5):1 016-1 025.

[5]朱藍(lán)玉,遲慶,閆建義,等.磁導(dǎo)靶向給藥治療小鼠肝細(xì)胞癌的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué),2013,(11):33-34,57.

[6]Fulzele SV, Shaik MS, Chatterjee A, et al. Anti-cancer effect of celecoxib and aerosolized docetaxel against human non-small cell lung cancer cell line[J].J Pharm Pharmacol,8(3):327-336.

[7]鄭秋青，毛偉敏，張沂平,等.肺癌早期診斷及個(gè)體化治療研究[J].中國(guó)腫瘤,2013,22(10):784-788.

[8]Tomoda K,Ohkoshi T,Hirota K, et al. Preparation and properties of inhalable nanocomposite particles for treatment of lung cancer[J].Colloids Surf B Biointerfaces,71(2):177-182.

[9]Zhou J, Zhao WY, Ma X, et al. The anticancer efficacy of paclitaxel liposomes modified with mitochondrial targeting conjugate in resistant lung cancer[J].Biomaterials,34(14):3 626-3 638.

[10]Pathan SA，Iqhal Z，Zaidi SM,et a1．CNS drug delivery systems：novel approaches[J]. Recent Pat Drug Deity Fnrmul，2009，3(1)：71-89.

[11]Gao X, Tao W, Lu W, et al．Lectin-conjugated PEG-PLA nanoparticles: preparation and brain delivery after intranasal administration[J].Biomaterials,27(18):3 482-3 490.

[12]林和璞.替莫唑胺納米緩釋微球的制備及其作用的實(shí)驗(yàn)研究[D].北京：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院,2013.

[13]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)學(xué)分會(huì)．丙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志，2004,12:194-198．

[14]Shah N,Shah T,Amin A.Polysaccharides: a targeting strategy for colonic drug delivery[J].Expert Opin Drug Deliv，2011，8(6):779-796．

[15]鄒艷，李洪嫚，郭建鵬．老鸛草鞣質(zhì)結(jié)腸定位制劑的體外釋放度[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17(3):4-6.

[16]Mahajan N,Sakarkar D,Manmode A,et al.Biodegradable nanoparticles for targeted delivery in treatment of ulcerative colitis[J].Advanced Science Letters,2011,4(2):349-356.

[17]葉玲.胃癌聯(lián)合基因治療的實(shí)驗(yàn)研究[D].湖南長(zhǎng)沙：中南大學(xué),2010:5-55.

[18]Samaka RM, Abdou AG, Abd El-Wahed MM, et al. Cyclooxygenase-2 expression in chronic gastritis and gastric carcinoma, correlation with prognostic parameters[J]. J Egypt Natl Canc Inst,2006,18(4):363-74.

[19]汪斐，莫燁，周世權(quán)，等．COX-2和HER-2在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其意義[J].中國(guó)普通外科雜志，2007，16(7):693-695.

[20]高志軍，趙春臨，喬軍波，等．HSP90抑制劑17-DMAG對(duì)胃癌細(xì)胞株SGC-7901增殖及凋亡的影響[J].世界華人消化雜志，2008，16(29)：3 269-3 273．

[21]劉達(dá)人.CD97亞型在胃癌細(xì)胞中的作用及其機(jī)制的研究[D].浙江杭州：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院,2010.