路蟬伊，劉立雄，張?jiān)品?/p>

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院，浙江溫州 325027

癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

路蟬伊，劉立雄，張?jiān)品?/p>

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院，浙江溫州 325027

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，其發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。近年來的研究表明，癲癇發(fā)作時(shí)大腦神經(jīng)元的異常放電與神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、突觸聯(lián)系、遺傳及免疫等的異常有密切關(guān)系。本文就以上方面對(duì)癲癇發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以便深入理解癲癇發(fā)病機(jī)制，為診斷、預(yù)防與治療提供必要的理論依據(jù)。

癲癇；發(fā)病機(jī)制；神經(jīng)遞質(zhì)；離子通道；突觸聯(lián)系

癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，具有突然發(fā)生、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺、意識(shí)、自主神經(jīng)、精神等不同障礙，但其本質(zhì)上都是大腦神經(jīng)元異常放電進(jìn)而引起短暫腦功能失常。目前的醫(yī)療水平還不能將該病完全治愈，大多以控制為主。盡管科研工作者在探討癲癇發(fā)病機(jī)制方面做了大量的研究，但由于其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，迄今尚未完全闡明。近年來的研究表明，這種神經(jīng)元的異常放電與神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、突觸聯(lián)系、遺傳及免疫等的異常有密切關(guān)系。明確癲癇發(fā)病機(jī)制，將有利于癲癇的診斷、預(yù)防與治療。本文就癲癇發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)遞質(zhì)異常與癲癇發(fā)作密切相關(guān)

1.1 氨基酸類釋放失衡及其受體異常與癲癇發(fā)作 目前已知與癲癇關(guān)系密切的氨基酸類物質(zhì)有谷氨酸、天冬氨酸、γ-氨基丁酸及甘氨酸等。其中研究較多的是谷氨酸(glutamate，Glu)和γ-氨基丁酸(γ-amino butyric acid，GABA)。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，而GABA則作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中扮演重要的角色。研究證實(shí)，癲癇發(fā)病機(jī)制與“神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)”的功能失衡有關(guān)[1]。谷氨酸與GABA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失衡與癲癇發(fā)作有密切聯(lián)系，它們及其各自受體異常都能引起神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致神經(jīng)微環(huán)路出現(xiàn)紊亂，最終誘發(fā)癲癇。

早期研究表明，谷氨酸水平異常與癲癇病患者的過度興奮有關(guān)，谷氨酸受體的異常增加致使中樞神經(jīng)系統(tǒng)大量神經(jīng)元一直處于過度興奮狀態(tài)，在癲癇患者腦組織和癲癇動(dòng)物模型中都發(fā)現(xiàn)谷氨酸水平升高，并證實(shí)谷氨酸引起的興奮性毒性可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[2-3]。將來源于人的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞移植入免疫缺陷小鼠后，其急性分離腦片中谷氨酸釋放量顯著增加，小鼠14 ～ 18 d會(huì)表現(xiàn)出癲癇行為[4]。谷氨酸和谷氨酰胺循環(huán)是大腦中谷氨酸保持平衡的一個(gè)重要回收循環(huán)機(jī)制，谷氨酸降解酶和谷氨酰胺合成酶在谷氨酸和谷氨酰胺循環(huán)中發(fā)揮了重要作用[3]。在許多顳葉癲癇患者中發(fā)現(xiàn)，致癇海馬形成過程中其星形膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酸降解酶和谷氨酰胺合成酶是缺失的。谷氨酰胺合成酶的缺失導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)及胞外谷氨酸水平升高[3]。此外，大鼠長期灌注谷氨酰胺合成酶抑制劑-蛋氨酸亞砜后，星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)谷氨酸水平也會(huì)增加[5]。細(xì)胞內(nèi)外大量堆積的谷氨酸致使神經(jīng)細(xì)胞過度興奮，為癲癇發(fā)作提供了基礎(chǔ)。此外，研究證實(shí)降低谷氨酸運(yùn)輸載體及谷氨酸受體的表達(dá)量能減弱或抑制癲癇的發(fā)作[6]。

谷氨酸發(fā)揮作用主要依賴于兩類受體，第一類是離子型受體(iGluRs)，介導(dǎo)快信號(hào)傳遞，根據(jù)激動(dòng)劑不同，可以分為α-氨基-3羥基-5甲基-4異噁唑(AMPA)、海人藻酸(KA)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 3種受體。由于其屬于配體門控性離子通道，因此它們與神經(jīng)元異常放電直接相關(guān)。既往有關(guān)谷氨酸與癲癇的研究一直集中于iGluRs方面，認(rèn)為在癇性發(fā)作時(shí)谷氨酸蓄積作用于NMDA受體和離子通道，使突觸過度興奮，從而誘發(fā)癇性發(fā)作[7]。第二類是代謝型受體(mGluRs)，由8個(gè)亞型(mGluR1 ～ mGluR8)組成，與G蛋白偶聯(lián)，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上離子通道和酶的活性。其中，mGluR1和mGluR5參與了癲癇發(fā)作過程。研究者發(fā)現(xiàn)，mGluR1可以啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)某些依賴于蛋白質(zhì)合成的信號(hào)通路，進(jìn)而致使海馬區(qū)神經(jīng)微環(huán)路保持長時(shí)間持續(xù)性放電狀態(tài)，最終誘發(fā)癲癇發(fā)作[8]。mGluR1和谷氨酸運(yùn)輸載體與大鼠自發(fā)性癲癇的形成密切相關(guān)，自發(fā)性癲癇大鼠海馬區(qū)谷氨酸濃度顯著升高而谷氨酸運(yùn)輸載體和mGluR1表達(dá)量明顯降低[9]。此外，有研究指出mGluR5與顳葉癲癇發(fā)作相關(guān)，證實(shí)顳葉癲癇患者海馬區(qū)的內(nèi)嗅皮質(zhì)、下托、CA2區(qū)及齒狀回mGluR5表達(dá)量都顯著升高[10]。mGluR2、mGluR3、mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8則具有阻止癲癇發(fā)生的作用[11]。

在神經(jīng)遞質(zhì)與癲癇關(guān)系的研究中，以GABA的研究開展最早，GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最重要的抑制性遞質(zhì)。GABA受體也可分為3種，GABAa、GABAb及GABAc受體。GABAa受體屬于配體門控的氯離子通道受體，與癲癇的關(guān)系非常密切，它的激活可以產(chǎn)生早抑制性突觸后電位。GABA與GABAa受體相互作用使神經(jīng)細(xì)胞膜的氯離子通透性增加，細(xì)胞內(nèi)膜電位增加而產(chǎn)生超極化，興奮性下降。GABAa受體亞基α1，β3，γ2以及δ的突變都與不同表型的癲癇有密切聯(lián)系，γ2亞基突變可導(dǎo)致伴熱性驚厥的全身性癲癇發(fā)作[12-13]。GABAb受體是G蛋白偶聯(lián)的跨膜受體，能產(chǎn)生緩慢而持久的突觸反應(yīng)，它也是臨床上治療癲癇藥物作用的靶點(diǎn)[14]。GABAb受體激活可以開啟依賴于G蛋白的細(xì)胞信號(hào)通路，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能的長時(shí)間改變，發(fā)育過程中GABAb受體系統(tǒng)的紊亂可以使神經(jīng)系統(tǒng)興奮/抑制系統(tǒng)失去平衡，最后導(dǎo)致失神癲癇發(fā)作[15]。GABAc受體是近年來新發(fā)現(xiàn)的GABA受體，也屬于配體門控的氯離子通道受體，但其與癲癇發(fā)作的關(guān)系目前研究較少。

1.2 其他神經(jīng)遞質(zhì)與癲癇發(fā)作的關(guān)系 目前證實(shí)，乙酰膽堿、甲-腦啡肽和P物質(zhì)等對(duì)癲癇起促發(fā)作用，而膽囊收縮素、強(qiáng)啡肽以及單胺類遞質(zhì)(多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺)等對(duì)癲癇起抑制作用。此外，一氧化氮作為神經(jīng)遞質(zhì)，既參與了癲癇發(fā)作過程，又參與了抗癲癇發(fā)作過程。同時(shí)，由于谷氨酸及其NMDA受體在癲癇發(fā)作中起重要作用，而NMDA受體的許多效應(yīng)是由一氧化氮來介導(dǎo)的，因此，一氧化氮在癲癇發(fā)作的病理生理過程中也具有重要意義。另外，研究發(fā)現(xiàn)難治性癲癇患者腦內(nèi)尤其是血腦屏障部位存在多種神經(jīng)遞質(zhì)和藥物靶酶的高表達(dá)，可能參與了難治性癲癇的耐藥[16]。

2 離子通道基因突變與癲癇發(fā)作有密切關(guān)系

離子通道是調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞興奮性的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，任何離子通道的基因突變都有可能異化通道蛋白的正常功能，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)電活動(dòng)失衡，最終誘發(fā)異常同步化放電。某些原發(fā)性癲癇是由調(diào)控離子通道的基因突變所致，即有缺陷的基因編碼有缺陷的離子通道蛋白而發(fā)病，這些癲癇綜合征被歸為離子通道病[17]。早期研究證實(shí)，鈉、鉀、鈣離子通道與癲癇有密切關(guān)系[18-19]。

2.1 鈉離子通道 電壓門控性鈉離子(Na+)通道是一類鑲嵌在膜內(nèi)的糖蛋白，通常由α、β1和β23個(gè)亞基組成。電壓門控性鈉離子通道是神經(jīng)和肌肉興奮性的關(guān)鍵調(diào)控者，其異常是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的病理生理原因，目前很多廣泛應(yīng)用的抗癲癇藥物，例如苯妥英鈉、卡馬西平、拉莫三嗪都是電壓門控性鈉離子通道的抑制劑[20]。許多鈉離子通道的突變(NaV1.1、NaV1.2和NaV1.6)會(huì)直接導(dǎo)致癲癇的發(fā)生[21]。鈉離子通道α1亞基缺失會(huì)顯著降低大鼠神經(jīng)系統(tǒng)中GABA能中間神經(jīng)元的抑制作用，使大腦內(nèi)興奮/抑制系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，從而誘發(fā)大鼠自發(fā)性癲癇發(fā)作[22]。研究證實(shí)，鈉離子通道基因SCN1B、SCN1A和SCN9A的突變都會(huì)導(dǎo)致伴熱性驚厥的全身性癲癇(GEFS+)的發(fā)作[23-25]。此外，鈉離子通道基因SCN2A1和SCN5A也被證實(shí)與癲癇發(fā)作有密切的關(guān)系[26]。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，編碼NaV1.3通道的SCN3A基因突變后致使海馬區(qū)神經(jīng)元自發(fā)性放電，進(jìn)而誘發(fā)癲癇發(fā)作[27]。

2.2 鉀離子通道 鉀離子(K+)通道是分布最廣、類型最多的一類離子通道，主要參與細(xì)胞膜靜息電位和動(dòng)作電位復(fù)極化過程的調(diào)節(jié)，決定著動(dòng)作電位的發(fā)放頻率和幅度。KCNQ作為編碼電壓門控性鉀離子通道的基因家族，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5個(gè)亞型KCNQ1 ～ KCNQ5，其突變或缺失與癲癇的發(fā)生有密切的聯(lián)系[28]。研究證實(shí)，KCNQ1突變能夠引發(fā)癲癇[29]。電壓門控鉀離子通道基因-KCNQ2和KCNQ3突變可誘發(fā)良性家族性新生兒驚厥(benign familial neonatal convulsions，BFNC)，并與良性家族性新生兒癲癇(benign familial neonatal epilepsy，BFNE)有密切關(guān)系[30-31]。KCNQ2和KCNQ3在體可共同裝配形成M通道[32]。M通道是一種電壓依賴性非失活的鉀離子通道，屬于KCNQ家族，主要分布于神經(jīng)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及內(nèi)耳毛細(xì)胞等。KCNQ2和KCNQ3基因的突變，導(dǎo)致M通道功能異常，鉀電流減小或消失，導(dǎo)致神經(jīng)微環(huán)路紊亂并最終引起癲癇發(fā)作[33]。此外，研究發(fā)現(xiàn)電壓門控鉀離子通道基因KCNA1與1型共濟(jì)失調(diào)伴發(fā)的局限性癲癇有關(guān)[34]。最新的研究表明，KCNV2基因(編碼電壓門控性鉀離子通道KCNV2的亞單位Kv8.2)的突變會(huì)增加人類患癲癇的概率，而鈉依賴性鉀通道基因KCNT1突變會(huì)直接導(dǎo)致常染色體顯性遺傳性夜間額葉癲癇[35-36]。電壓門控性鉀離子通道Kv12.2的缺失可導(dǎo)致海馬椎體神經(jīng)元過度興奮，進(jìn)而引起小鼠癲癇發(fā)作[37]。

2.3 鈣離子通道 鈣離子(Ca2+)通道廣泛存在于不同類型組織細(xì)胞中，參與神經(jīng)、肌肉、內(nèi)分泌和生殖等系統(tǒng)的生理過程。鈣離子通道主要分為兩種：電壓依賴性鈣離子通道和配體門控性鈣離子通道。電壓依賴性鈣離子通道由α1、β、γ、α2δ 4個(gè)亞基構(gòu)成。根據(jù)離子電流的性質(zhì)可把鈣離子通道分為L、N、T、P、Q和R型，這6種亞型主要是由于α1亞基的不同表達(dá)所致。配體門控性鈣離子通道是由不同的神經(jīng)遞質(zhì)(如甘氨酸、乙酰膽堿等)激活的離子通道。

鈣離子通道異常與癲癇的發(fā)生有密切聯(lián)系。研究表明，L型鈣離子通道能夠誘發(fā)丘腦皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同步棘波放電，其異?？蓪?dǎo)致大鼠失神癲癇發(fā)作[38]。此外，T型鈣離子通道的異常與遺傳性以及后天形成性癲癇的形成密切相關(guān)，是很多抗癲癇藥物(唑尼沙胺、丙戊酸鈉、苯妥英鈉及麥考酚酸)的作用靶點(diǎn)[39]。編碼電壓依賴性鈣離子通道的基因突變是癲癇發(fā)作的重要機(jī)制之一[40]。最近幾年的研究也在基因水平進(jìn)一步證實(shí)了電壓依賴性鈣離子通道在癲癇發(fā)生中扮演了重要角色。編碼鈣離子通道Cav2.1α1亞基的基因CACNA1A與大鼠和人類失神性癲癇的發(fā)生有密切關(guān)系，該基因突變會(huì)導(dǎo)致特發(fā)性全身性癲癇發(fā)作。編碼鈣離子通道Cav3.2的基因CACNA1H突變同樣也會(huì)引起特發(fā)性全身性癲癇[41]。此外，T型鈣離子通道CaV3.1和CaV3.2與失神性癲癇的發(fā)生也有很大的相關(guān)性[42]。

3 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能異常是癲癇發(fā)作的重要原因

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的，除了神經(jīng)元以外的所有細(xì)胞，對(duì)神經(jīng)元的正?；顒?dòng)與物質(zhì)代謝都有重要作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為最大的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，對(duì)神經(jīng)元具有支持和保護(hù)作用，其功能異常是癇性活動(dòng)發(fā)生或蔓延的重要原因，與癲癇的發(fā)作有密切聯(lián)系[43]。研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能異常會(huì)破壞其對(duì)谷氨酸動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)控作用，致使谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)元處于過度興奮狀態(tài)并最終誘發(fā)癲癇[44]。星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取GABA的能力異常也與癲癇發(fā)作有關(guān)，若對(duì)GABA的攝取過多，可導(dǎo)致癲癇發(fā)作[45]。此外，顳葉癲癇患者其星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)向整流鉀離子通道(Kir4.1)的表達(dá)、定位及功能都發(fā)生了改變，致使細(xì)胞外液鉀離子緩沖減弱，最終誘發(fā)癲癇[43]。星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子信號(hào)通路異常影響其釋放膠質(zhì)遞質(zhì)和神經(jīng)元活動(dòng)的同步化，為癲癇發(fā)作提供了基礎(chǔ)[46]。

最近研究表明，在中樞神經(jīng)系中，星形膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)控神經(jīng)元同步化放電、離子動(dòng)態(tài)平衡、神經(jīng)遞質(zhì)吸收、葡萄糖代謝以及血管緊張性調(diào)節(jié)等方面都發(fā)揮了重要的生理功能，星形膠質(zhì)細(xì)胞這些功能的異常與癲癇產(chǎn)生有密不可分的關(guān)系[47]。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能異常誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮和炎癥反應(yīng)[48]。綜合上述研究，提示星形膠質(zhì)細(xì)胞可以作為癲癇治療的靶細(xì)胞[49]。

4 突觸聯(lián)系異常與癲癇發(fā)作密切相關(guān)

早在20世紀(jì)90年代，日本研究者在癲癇患者腦組織中發(fā)現(xiàn)與突觸功能相關(guān)的基因存在差異表達(dá)，揭示了突觸聯(lián)系異常與癲癇形成有著密切聯(lián)系。目前研究認(rèn)為，癲癇患者和癲癇動(dòng)物模型一樣，在癲癇形成過程中，大腦內(nèi)神經(jīng)元之間會(huì)形成異常的突觸聯(lián)系，建立起病理性神經(jīng)環(huán)路，導(dǎo)致大腦興奮性增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)某些抗癲癇藥，例如左乙拉西坦，可以通過影響神經(jīng)元間的突觸聯(lián)系而發(fā)揮其抗癲癇作用，并證明突觸聯(lián)系在癲癇發(fā)生及發(fā)展過程中起了重要作用[50]。小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)蛋白C1q參與消除多余的突觸聯(lián)系從而使神經(jīng)元間連接形成正確的模式。小鼠缺失C1q后，其大腦皮質(zhì)中多余突觸聯(lián)系消除過程出現(xiàn)缺陷，致使興奮性突觸聯(lián)系增強(qiáng)并導(dǎo)致小鼠癲癇發(fā)作[51]。大量研究發(fā)現(xiàn)與突觸機(jī)制相關(guān)的生物分子，例如突觸結(jié)合蛋白-I(synaptotagmin-I，Syt-I)、突觸后密度蛋白-93(PSD-93)、層粘連蛋白、軸突導(dǎo)向分子Netrin-g2和Slit2、參與纖維狀肌動(dòng)蛋白解體的生物分子Mical-1等都與癲癇發(fā)病相關(guān)[52]。

癲癇發(fā)病相關(guān)的突觸機(jī)制除了突觸聯(lián)系異常外，近年來有學(xué)者提出了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)假說。該假說認(rèn)為神經(jīng)元在基因和微環(huán)境共同作用下，反復(fù)過度放電致使其變性、壞死和凋亡，并促使膠質(zhì)增生。病理狀態(tài)下的神經(jīng)元突觸向其末端下位或鄰近神經(jīng)元突出和延伸，從而形成新的突觸聯(lián)系，最終導(dǎo)致神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)重組，使神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)元異常興奮，為癲癇的反復(fù)發(fā)作奠定了基礎(chǔ)[53]。

5 遺傳因素是癲癇發(fā)作的主要原因

癲癇是一種遺傳性疾病，包括原發(fā)性和繼發(fā)性癲癇，遺傳是癲癇發(fā)病的主要原因。遺傳因素對(duì)癲癇的發(fā)生具有重要的影響，其主要遺傳方式有：基因突變、染色體異常和線粒體突變。

5.1 基因突變 研究表明，遺傳性原發(fā)性癲癇與神經(jīng)元細(xì)胞膜上的離子通道編碼基因突變導(dǎo)致的特定跨膜蛋白表達(dá)異常有關(guān)。上述的與癲癇發(fā)作相關(guān)的離子通道基因突變多為單基因突變，主要為鉀離子、鈉離子和鈣離子通道的改變。此外，研究者在一個(gè)日本家族中證實(shí)泛素蛋白連接酶E3組分N端識(shí)別子5(ubiquitin protein ligase E3 component n-recognin 5，UBR5)基因的突變與家族性成年人肌陣攣性癲癇密切相關(guān)[54]。近兩年的研究發(fā)現(xiàn)了許多新的與癲癇相關(guān)的基因，例如雙皮質(zhì)素(Doublecortin)基因DCX、編碼鈉鉀ATP酶(ATPase，Na+/K+transporting，alpha 2 (+) polypeptide)基因ATP1A2以及DEPDC5(DEP domaincontaining 5)基因的突變都與癲癇發(fā)作有密切關(guān)系[55-57]。事實(shí)上，絕大多數(shù)癲癇是由許多微效累加基因和某些環(huán)境因素共同作用而引起的遺傳病，如兒童和青少年失神癲癇、青少年肌陣攣癲癇、原發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣性癲癇以及原發(fā)性部分性癲癇等。

近來的研究還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵的精神分裂癥易感基因Neuregulin1/ErbB4與癲癇發(fā)作有關(guān)，該基因?qū)σ种菩陨窠?jīng)元興奮性有調(diào)控作用[58]。研究還證實(shí)了精神分裂癥與癲癇之間的一種雙向關(guān)聯(lián)：癲癇病患者患精神分裂癥的可能性要高8倍，而精神分裂癥患者患癲癇的可能性則要高6倍。研究人員認(rèn)為這種關(guān)聯(lián)性可能是因?yàn)檫@些疾病中存在諸如遺傳易感性和環(huán)境因素等共同的發(fā)病機(jī)制，但仍需對(duì)病理學(xué)機(jī)制做進(jìn)一步的調(diào)查研究。然而，盡管現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展為鑒定與癲癇相關(guān)的多基因遺傳病易感基因提供了廣闊的前景，但影響癲癇發(fā)病的環(huán)境因素仍難以預(yù)測。

5.2 染色體異常 染色體畸變也有可能導(dǎo)致癲癇的發(fā)生。如Downs綜合征，是由于染色體21三體所致，其中5% ～10%的病人出現(xiàn)癲癇發(fā)作。染色體13、18或22三體的病人，25% ～ 50%會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。染色體4p部分缺失(Wolf-Hirschhorn綜合征)將導(dǎo)致約70%的病人出現(xiàn)癲癇發(fā)作，但染色體5p缺失很少伴有癲癇發(fā)作[59]。早期研究已鑒定了與癲癇發(fā)作相關(guān)的10多個(gè)染色體位點(diǎn)[60]。最新的研究證實(shí)，染色體3q上一個(gè)新的基因位點(diǎn)與家族性顳葉癲癇患者癲癇的發(fā)作相關(guān)[61]。此外，研究者在一個(gè)突尼斯的血緣家庭中發(fā)現(xiàn)，染色體22q的一個(gè)基因位點(diǎn)與隱性遺傳性癲癇伴熱性驚厥的發(fā)作有關(guān)[62]。

5.3 線粒體突變 線粒體功能障礙與導(dǎo)致癲癇活動(dòng)的神經(jīng)元興奮性增高存在著直接聯(lián)系。最新研究指出，線粒體功能失常會(huì)破壞神經(jīng)元胞內(nèi)的鈣離子動(dòng)態(tài)平衡，進(jìn)而影響神經(jīng)元的興奮性和突觸傳遞，最終導(dǎo)致癲癇發(fā)作[63]。此外，與線粒體功能障礙相關(guān)的基因突變也相繼被報(bào)道與癲癇的易感相關(guān)。早期研究證實(shí)，伴發(fā)破碎紅色肌纖維的肌陣攣性癲癇是由于線粒體tRNALys基因突變所致，線粒體腦肌病是由于線粒體tRNALue(UUR)基因突變所致[64]。近期研究又發(fā)現(xiàn)另一線粒體tRNASer(AGY)基因突變與耳聾、視網(wǎng)膜變性、肌病以及癲癇發(fā)作有密切聯(lián)系[65]。此外，對(duì)芬蘭癲癇病患者的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA突變后其變異體m.15218A＞G能引起癲癇病患者的感音神經(jīng)性聽力損傷或糖尿病[66]。線粒體基因的點(diǎn)突變常通過母系遺傳，部分病人可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作。此外，近期研究證實(shí)線粒體異常與人類顳葉性癲癇的發(fā)作有很大相關(guān)性[67]。

6 免疫系統(tǒng)功能紊亂與癲癇發(fā)作密切相關(guān)

免疫機(jī)制可能參與癲癇的發(fā)病機(jī)制，該假說于1969年由Walker等[68]首先提出。癲癇發(fā)病機(jī)制與免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的功能失調(diào)有關(guān)[1]。研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者的免疫系統(tǒng)功能紊亂遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于其他人群，這提示免疫異常對(duì)某些類型的癲癇可能具有重要的致病意義[68-69]。

免疫系統(tǒng)分為固有免疫和適應(yīng)免疫。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者中星形膠質(zhì)細(xì)胞生理特性發(fā)生重大變化，致使其調(diào)控固有免疫反應(yīng)的過程出現(xiàn)紊亂，改變了膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的信息傳遞，最終導(dǎo)致癲癇發(fā)作[70]。事實(shí)上，與癲癇發(fā)作相關(guān)主要為適應(yīng)免疫，適應(yīng)免疫包括體液免疫和細(xì)胞免疫兩個(gè)方面。體液免疫方面的研究證實(shí)，癲癇患者血清中IgA、IgG和IgM濃度的變化與癲癇發(fā)作密切相關(guān)[71]。最新研究表明，兒童癲癇患者體內(nèi)IgG濃度比正常兒童高；此外，正常兒童體內(nèi)IgA、IgM、C3和C4的濃度都比癲癇患者高[72]?？梢?，體液免疫中其抗體濃度的變化是誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的重要因素之一。細(xì)胞免疫的異常同樣會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作。研究證實(shí)，癲癇患者體內(nèi)T細(xì)胞有顯著變化，特發(fā)性全身強(qiáng)直、陣攣性發(fā)作癲癇患兒治療前外周血淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+T細(xì)胞百分比下降，CD8+T細(xì)胞百分比上升，CD4+/CD8+比例顯著下降[73]。此外，早期研究表明，細(xì)胞因子IL-1、IL-2、IL-6、TNF及IFNC-γ等均參與了調(diào)控癲癇的放電，其失調(diào)和過度產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元變性，誘導(dǎo)癲癇發(fā)作[74-76]。最近研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A和IL-1β也與癲癇發(fā)作相關(guān)，其在癲癇患者中的表達(dá)水平是顯著升高的[77-78]。

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Advances in research of pathogenesis of epilepsy

LU Chan-yi, LIU Li-xiong, ZHANG Yun-feng
School of Ophthalmology and Optometry, The Eye Hospital of W enzhou Medical University, Wenzhou 325027, Zhejiang Province, China
Corresponding author: ZHANG Yun-feng． Email: zhangyunfeng1983@163．com

Epilepsy is one of the common diseases in the nervous system with its comp licated pathogenesis still remained unknown．Recent studies showed that the abnormal discharge from neurons at the onset of epilepsy is closely related with the abnormality of neurotransm itter, ion channel, glial cells, synapse, genetic and immune factors． Follow ing is a review of the advances in pathogenesis of epilepsy in order to provide the theoretical evidence for the diagnosis, prevention and treatment of epilepsy．

epilepsy; pathogenesis; neurotransm itter; ion channel; synapse coup ling

R 742.1

A

2095-5227(2014)08-0876-06

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.08.028

2014-04-01 17:45

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140401.1745.005.html

2013-11-25

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81301117)；溫州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(Y20140049；Y20140139)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81301117); Science and Technology Project in Wenzhou(Y20140049; Y20140139)

路蟬伊，女，博士，助理研究員。專業(yè)方向：神經(jīng)生物學(xué)。Email: yanzi.mutou@aliyun.com

張?jiān)品?，博士，助理研究員。Email: zhangyunfeng1983@ 163.com