馬曉麗，劉開東，賀建寧，柳 楠＊

（1.青島農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院，山東青島266109；2.青島市畜牧獸醫(yī)研究所，山東青島266200）

繁殖性狀是山羊的主要經(jīng)濟性狀之一，繁殖性能直接關(guān)系到山羊產(chǎn)業(yè)的經(jīng)濟效益。山羊的多胎性屬于繁殖性狀，遺傳力較低，通過常規(guī)選育效果不明顯；現(xiàn)代分子遺傳學(xué)和育種學(xué)的發(fā)展，尤其是主效基因理論的應(yīng)用彌補了傳統(tǒng)育種的不足。因此，通過研究山羊多胎性能的遺傳機制、尋找山羊多胎性狀的主效基因、加快山羊多胎性狀的選擇進展，對于我國山羊產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有重大意義。本文就有關(guān)山羊多胎性狀候選基因的研究進行綜述，以期為分子標(biāo)記輔助選擇在山羊多胎性狀的選擇方面提供理論依據(jù)。

1 促性腺激素釋放激素（GnRH）及其受體（GnRHR）基因

促性腺激素釋放激素（Gonadotropin－releasing hormone，GnRH），是一種由腦組織分泌的十肽神經(jīng)激素，它是下丘腦－垂體－性腺軸的關(guān)鍵神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子。這種十肽小分子由下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分泌，然后進入門靜脈系統(tǒng)隨血流進入垂體，并與位于垂體前葉的促性腺激素細胞上的特異性受體（GnRHR）結(jié)合，從而刺激垂體細胞分泌黃體生成激素（Luteining hormone，LH）和卵泡刺激激素（Follicle－stimulating，F(xiàn)SH），進而促進性腺的生長、成熟和調(diào)控哺乳動物的繁殖力［1］。GnRHR 是位于垂體促性腺細胞表面的一種G 蛋白耦聯(lián)受體，轉(zhuǎn)導(dǎo)GnRH 信號，并調(diào)節(jié)LH 和FSH 的合成和分泌。董偉等［2］研究發(fā)現(xiàn)腸系膜后神經(jīng)節(jié)中存在的GnRHR 是協(xié)調(diào)生殖活動中GnRH 內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和自主神經(jīng)調(diào)節(jié)兩種調(diào)節(jié)機制功能的中轉(zhuǎn)站。哺乳動物的GnRH基因由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成，位于山羊的第8號染色體上。GnRH基因的研究主要集中在人類性早熟方面［3］。Montgomery等［4］通過研究把綿羊的GnRH基因定位到6號染色體上。Campion等［5］獲得了綿羊GnRH基因完全的編碼序列，綿羊GnRHR基因由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成。MacColl等［6］通過研究發(fā)現(xiàn)，若某種生物的GnRH 或GnRH基因的蛋白表達受到抑制或是發(fā)生了突變，則會導(dǎo)致個體不育。Ikemoto等［7］發(fā)現(xiàn)GnRH及其受體的相互作用是調(diào)節(jié)動物繁殖性能的一個關(guān)鍵位點。

顏泉梅等［8］根據(jù)牛GnRH基因序列設(shè)計了4對引物，分別擴增該基因的4個外顯子和3｀UTR，采用PCR－SSCP技術(shù)檢測西農(nóng)莎能奶山羊和布爾山羊GnRH基因的多態(tài)性。發(fā)現(xiàn)兩種山羊的GnRH基因4個外顯子相對保守未出現(xiàn)突變，第3內(nèi)含子和3｀UTR 處出現(xiàn)突變，在西農(nóng)莎能奶山羊和布爾山羊群體中，CC和CT 基因型個體產(chǎn)羔數(shù)均顯著高于TT 基因型（P＜0.05）。An 等［9］在641 只波爾山羊、西農(nóng)薩能奶山羊和關(guān)中奶山羊的群體中研究發(fā)現(xiàn)GnRH基因存在兩個突變位點，這兩個突變位點對于不同胎次母羊的產(chǎn)羔數(shù)影響不同。

肖杰文［10］研究表明，在濟寧青山羊中發(fā)現(xiàn)GnRHR基因外顯子1存在一個G→A 堿基的突變，該突變雖然未引起氨基酸的改變，但對濟寧青山羊的產(chǎn)羔數(shù)存在顯著影響。張育軍等［11］采用PCRSSCP技術(shù)，用3 對引物鑒定了黃淮山羊促性腺激素釋放激素受體（GnRHR）基因外顯子2和外顯子1部分序列的多態(tài)性，并對其基因多態(tài)性與產(chǎn)羔數(shù)的關(guān)聯(lián)性進行了分析。結(jié)果表明，在黃淮山羊中，外顯子1存在1個突變（C→A），并且突變型比野生型個體平均產(chǎn)羔數(shù)多0.66只（P＜0.05）。An等［12］研究發(fā)現(xiàn)GnRHR基因外顯子1在不同的山羊品種中存在突變并且與產(chǎn)羔數(shù)有密切關(guān)系，斷定該基因是山羊多胎性狀的候選基因。

2 催乳素受體（PRLR）基因

催乳素（prolactin，PRL）是脊椎動物腺垂體前葉嗜酸細胞、妊娠子宮蛻膜和免疫細胞等分泌的單鏈多肽類激素，屬于生長激素／催乳素家族。它在促進哺乳動物個體的乳腺發(fā)育、乳汁生成、發(fā)動和維持泌乳方面發(fā)揮重要作用。PRL 通過與靶細胞膜表面的催乳素受體（prolactin receptor，PRLR）結(jié)合，啟動JAK2／STAT5 信號傳導(dǎo)途徑，最終激活反式作用因子STAT5，使其作用于乳蛋白基因啟動子區(qū)的靶序列，啟動或增強以乳蛋白基因啟動子為作用元件的靶基因（包括外源基因）的表達。PRLR基因有10個外顯子，定位于山羊的20 號染色體上［13］。PRLR基因缺失可引起哺乳動物卵泡發(fā)育、受精障礙等諸多生殖方面的異常，導(dǎo)致不孕或生育能力下降［14］。因此，國內(nèi)外許多學(xué)者將PRL 受體基因作為影響家畜產(chǎn)仔數(shù)的候選基因，研究它們對家畜產(chǎn)仔性能的影響。

康峰［15］揭示PRLR基因的兩個位點（內(nèi)含子I和II）在冀中山羊中具有多態(tài)性，內(nèi)含子II屬于低度多態(tài)，而內(nèi)含子I屬于高度多態(tài)。內(nèi)含子I對冀中山羊的第一胎產(chǎn)羔數(shù)、第二胎產(chǎn)羔數(shù)均無明顯影響。而內(nèi)含子II對冀中山羊的第一胎產(chǎn)羔數(shù)、第二胎產(chǎn)羔數(shù)均有較大影響。張跟喜等［16］針對催乳素受體基因外顯子10及部分3｀非翻譯區(qū)設(shè)計了5對引物，經(jīng)PCR－SSCP技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)濟寧青山羊催乳素受體基因外顯子10 中發(fā)生1 處堿基突變（A→G），雜合型比野生純合型個體產(chǎn)羔數(shù)多0.76 只。研究結(jié)果初步表明：PRLR基因可能是控制濟寧青山羊多胎性能的一個主效基因或是與之存在緊密遺傳連鎖的一個標(biāo)記。

3 促黃體素（LH）基因

促黃體素（LH）是一種糖蛋白激素，由垂體前葉嗜堿性細胞合成和分泌，可促進卵泡成熟并分泌雌激素、觸發(fā)排卵、促進黃體形成，促進雄性動物附性腺的發(fā)育和精子的成熟。糖蛋白激素都由α和β兩個亞基共軛結(jié)合而組成，在同一種內(nèi)甚至是所有哺乳動物中，α亞基為它們共有，而β亞基具有物種和激素的特異性［17］，因此對于LH 的研究重點在β亞基。LHβ基因發(fā)生突變，可能會導(dǎo)致LHβ表達量降低、與受體結(jié)合的活性部位發(fā)生失活或部分失活，這些均會導(dǎo)致G 蛋白偶聯(lián)及信號傳遞發(fā)生障礙，進而對家畜的產(chǎn)仔數(shù)產(chǎn)生影響［18］。

李利等［19］以南江黃羊246個個體作為研究材料，采用PCR 擴增并以SphI酶切分析山羊LHβ基因，比較不同基因型的繁殖性能。結(jié)果檢測到3個基因型，山羊1～5胎的初生窩重及產(chǎn)羔數(shù)在各基因型間差異不顯著，但從第2胎開始突變純合型母羊的產(chǎn)羔數(shù)和窩重較其它兩種基因型個體稍大。孫瑞萍等［20］在研究布爾山羊和西農(nóng)薩能奶山羊LHβ基因多態(tài)性及其與產(chǎn)羔數(shù)的相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)，5｀端調(diào)控區(qū)的堿基突變導(dǎo)致布爾山羊第3、4胎產(chǎn)羔數(shù)明顯增加，而西農(nóng)薩能奶山羊第4、5胎產(chǎn)羔數(shù)在突變型純合與雜合個體間差異顯著。

4 卵泡刺激素（FSH）及其受體（FSHR）基因

卵泡刺激素（Follicle Stimulating Hormone，F(xiàn)SH）是一種由垂體分泌的糖蛋白激素，它與上面提到的促黃體素都屬于α／β異二聚體糖蛋白激素家族的成員。FSH 在雌性哺乳動物中主要的生理作用是刺激卵泡發(fā)育和排卵，在雄性動物中它能誘導(dǎo)雄性動物曲精細管生長、維持精子生成、刺激睪丸間質(zhì)細胞發(fā)育。 卵泡刺激素受體 （Follicle Stimu1ating Hormone，F(xiàn)SHR）是FSH 的特異性受體，F(xiàn)SH 發(fā)揮作用必須由FSHR 來介導(dǎo)。FSHR 屬于G 蛋白偶聯(lián)受體家族中的成員，通過cAMP通路介導(dǎo)FSH 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。二者對提高雌性哺乳動物的產(chǎn)仔數(shù)具有重要的作用。FSHα、β亞基均參加受體結(jié)合與信號轉(zhuǎn)錄作用，α亞基基因包括3個外顯子和3個內(nèi)含子，β亞基基因由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成。同其他α／β異二聚體糖蛋白激素家族的成員一樣，同一物種中α亞基基因相同，β亞基基因存在特異性。FSHβ亞基基因突變可能引起表達量的改變，影響信息物質(zhì)的結(jié)合和傳遞，改變卵泡激素對負反饋調(diào)節(jié)的敏感性和閾值，或改變卵泡同期化發(fā)育程度，從而影響排卵率［21］。Sprengel等［22］成功克隆了FSHR cDNA 序列，多數(shù)哺乳動物的FSHR cDNA 開放閱讀框由2085個核苷酸構(gòu)成。

梁琛等［23］檢測了濟寧青山羊FSHβ的多態(tài)性，結(jié)果表明：外顯子2的擴增片段在濟寧青山羊、遼寧絨山羊和波爾山羊中均檢測到3種基因型；3種基因型對于濟寧青山羊的產(chǎn)羔數(shù)有顯著的影響。杜林等［24］在以天府肉羊、成都麻羊、波爾山羊為研究對象，研究發(fā)現(xiàn)試驗羊FSHβ基因5｀調(diào)控區(qū)第712堿基處存在一個A→G 堿基突變，導(dǎo)致天府肉羊、波爾山羊出現(xiàn)3種基因型（AA、AB、BB），成都麻羊而只出現(xiàn)2種基因型（AA、AB）。天府肉羊經(jīng)產(chǎn)平均窩產(chǎn)羔數(shù)AA 型和AB均顯著高于BB；而波爾山羊平均窩產(chǎn)羔數(shù)各基因型間差異均不顯著。成都麻羊平均窩產(chǎn)羔數(shù)均AB型顯著高于AA。

姜懷志［25］研究發(fā)現(xiàn)，遼寧絨山羊FSHR基因第10外顯子突變率較大，可以作為雙羔和單羔型的標(biāo)記基因。朱吉等［26］在研究山羊FSHR基因5｀端多態(tài)性與產(chǎn)羔數(shù)性狀的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，貴州黑山羊FSHR基因5｀端多態(tài)性對于產(chǎn)羔數(shù)有顯著的影響，且BB 基因型顯著高于AA 型和AB 型?；騀SHβ、FSHR在高產(chǎn)樂至黑山羊和低產(chǎn)的西藏山羊兩個品種間表達差異顯著，說明這兩個基因可能是造成高產(chǎn)和低產(chǎn)的一個重要原因［27］。

5 KISS－1基因及GPR54基因

KISS－1基因是Lee等［28］1996年研究人黑色素細胞不同轉(zhuǎn)移能力時發(fā)現(xiàn)并命名的。該基因定位在人類染色體1q32－41上，包含4個外顯子和3個內(nèi)含子。該基因通過G 蛋白偶聯(lián)受體54介導(dǎo)在哺乳動物生殖內(nèi)分泌中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。近年的研究表明，KISS－1基因還具有調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移、子宮滋養(yǎng)細胞浸潤、動物青春期發(fā)育、能量平衡以及生物節(jié)律的功能［29］。

曹貴玲等［30］設(shè)計了3 對引物克隆山羊的KISS－1基因并掃描其序列的多態(tài)性，4對引物用于性早熟和性晚熟山羊品種多態(tài)性的檢測，獲得了4 118bp的DNA 片段，含有長408的開放閱讀框，編碼135個氨基酸，并且發(fā)現(xiàn)在內(nèi)含子1中發(fā)現(xiàn)3個突變位點（G296C、G454T 和T505A），G296C 突變位點與濟寧青山羊的產(chǎn)羔數(shù)相關(guān)；外顯子2中沒有發(fā)現(xiàn)突變位點；內(nèi)含子2 中發(fā)現(xiàn)1 個18bp 缺失（－）／插入（＋）突變（1960－1977），外顯子3中發(fā)現(xiàn)兩個突變位點（G3433A 和C3688A）；這些突變位點在性早熟和性晚熟品種之間的基因型分布沒有明顯差異。安曉鵬等［31］在研究山羊的KISS－1＇基因遺傳標(biāo)記與產(chǎn)羔數(shù)的試驗中發(fā)現(xiàn)，薩能奶山羊和關(guān)中奶山羊KISS－1基因g.384G突變?yōu)锳，出現(xiàn)3 種基因型，平均產(chǎn)羔數(shù)AA型均顯著高于GG型。波爾山羊KISS－1基因g.2510G突變?yōu)锳，AA型產(chǎn)羔數(shù)顯著高于GA型。在濟寧青山羊品種中PR54基因外顯子5 存在3 個突變位點（G4014A、G4136A、C4152T），C4152T導(dǎo)致基因型TT、CT比CC產(chǎn)羔數(shù)多1.02只和0.84（P＜0.01）［32］。在研究關(guān)中奶山羊和西農(nóng)薩能奶山羊時發(fā)現(xiàn)該基因的內(nèi)含子2的突變同樣會導(dǎo)致不同基因型的產(chǎn)羔數(shù)差異［33］。

6 INHA 基因

抑制素是由睪丸支持細胞和卵巢顆粒細胞分泌的糖蛋白激素，是由α－和β－兩個亞基組成的異二聚體，通過調(diào)節(jié)FSH分泌水平影響哺乳動物繁殖性能。抑制素A極可能作為卵泡發(fā)育數(shù)量的信號，調(diào)控垂體FSH分泌，從而調(diào)節(jié)排卵數(shù)。INHA 基因多態(tài)性在家畜上均有報道，多數(shù)突變均導(dǎo)致母畜不同程度繁殖機能的改變。

滑國華等［34］以323 只馬頭山羊、努比山羊、波爾山羊和海門山羊為試驗材料，利用PCR－SSCP、PCR－RFLP和克隆測序等方法對山羊抑制素α亞基基因（INHA）編碼區(qū)一個片段進行多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)在該基因第284 位存在G→A突變，HaeⅡ－RFLP分型結(jié)果顯示G等位基因為優(yōu)勢等位基因，INHA不同基因型平均產(chǎn)羔數(shù)表現(xiàn)為GG＞AG＞AA。結(jié)果顯示：INHA可能是影響山羊產(chǎn)羔數(shù)性狀的一個主效基因，G等位基因可能與高產(chǎn)性狀呈正相關(guān)。董李學(xué)等［35］在研究遼寧絨山羊雙羔性狀時，以INHA 基因為候選基因，運用測序法在INHA 基因的啟動子區(qū)域找到一個多態(tài)位點，該等位基因在雙羔和單羔群體中分布處于中度多態(tài)，不同基因型在遼寧絨山羊單、雙胎群體上差異顯著，BB基因型產(chǎn)羔數(shù)比AA基因型多產(chǎn)羔0.429 只。在西農(nóng)薩能奶山羊、關(guān)中山羊和波爾山羊的研究中發(fā)現(xiàn)，INHA＇基因的其中一個突變導(dǎo)致三個山羊品種內(nèi)不同基因型產(chǎn)羔數(shù)差異［36］。

7 BMP15基因

骨形態(tài)發(fā)生蛋白15（bonemorphogenetic protein15，BMP15）基因位于X 染色體上，是轉(zhuǎn)移生長因子－β超家族生長因子的一種分泌型信號分子，僅在卵母細胞中特異性表達。1965年Marshall等［37］用在皮下植入動物脫鈣骨基質(zhì)及動物肌肉的方法首先發(fā)現(xiàn)BMPs的存在。迄今為止已發(fā)現(xiàn)20 多種BMPs，而BMP15 是BMPs 中非常重要的一種，BMP15通過促進顆粒細胞有絲分裂、抑制促卵泡素受體在顆粒細胞中表達來調(diào)節(jié)顆粒細胞增值和分化，在哺乳動物生殖中起重要的作用［38－39］。BMP15基因僅在卵母細胞中表達，因而該基因被認(rèn)為與動物繁殖性狀相關(guān)［40］。

林尖兵等［41］在研究貴州白山羊BMP15 基因的多態(tài)性研究中發(fā)現(xiàn)高產(chǎn)母羊有BMP15 基因FecXB突變存在，低產(chǎn)母羊沒有檢測到該突變。冉雪琴等［42］對貴州白山羊BMP15 基因多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)7 個在成熟肽中的氨基酸突變位點D17G、P50L、L65H、H70Y、V85A、P911I和G107R，其中P911I與綿羊中已發(fā)現(xiàn)的FecXB突變位點相同。儲明星［43］等通過PCR－SSCP 分析方法在濟寧青山羊BMP15基因中發(fā)現(xiàn)多態(tài)性，經(jīng)測序發(fā)現(xiàn)了兩個堿基突變分別是編碼區(qū)963處的G→A 和1050處的G→C突變。肖杰文等［44］在濟寧青山羊、文登奶山羊、內(nèi)蒙古絨山羊等山羊中均檢測到了FecXL 突變。Abdel－Rahman SM 等［45］在研究努比亞山羊時發(fā)現(xiàn)，BMP15外顯子2基因多態(tài)性與其產(chǎn)羔數(shù)有顯著差異。Pramod 等［46］進行了Black Bengal 和Sirohi兩個山羊品種卵巢形態(tài)測量和成熟卵泡的數(shù)量和大小的比較，并通過實時定量PCR 發(fā)現(xiàn)BMP15和GDF9基因在不同大小的成熟卵泡中的差異表達，說明這兩個基因可以作為高繁殖力篩選重要依據(jù)。

8 GDF9基因

生長分化因子9（growth differentiation factor，GDF9）是轉(zhuǎn)化因子β超家族的成員之一，主要在卵巢組織中表達，它由卵母細胞分泌，是卵泡生長過程中不可或缺的細胞因子。GDF9基因位于常染色體上，有兩個外顯子和一個內(nèi)含子組成。Sadighi等將綿羊GDF9 基因定位在5 號染色體上［47］。Dong等［48］敲除GDF9 基因外顯子2 的雜合子小鼠gdf9mI／＋進行雜交，發(fā)現(xiàn)純合子gdf9mI／gdf9mI的雄性小鼠能正常繁殖，而雌性小鼠卵泡停止發(fā)育。

周澤曉等［49］在貴州白山羊的高產(chǎn)羊群和低產(chǎn)羊群GDF9 基因外顯子2 的790 位點都檢測到了AA、AB兩種基因型，AB基因型個體的產(chǎn)羔數(shù)較多（P＜0.05）。顏泉梅［50］在研究西農(nóng)薩能奶山羊時發(fā)現(xiàn)GDF9外顯子2 存在多態(tài)性，存在AA、AG 和GG 三種基因型。經(jīng)測序發(fā)現(xiàn)AA 基因型和GG 基因型相比存在一處突變，位于擴增片段127bp A→G。在西農(nóng)莎能奶山羊群體中，AA 基因型個體的第二、三胎產(chǎn)羔數(shù)和平均產(chǎn)羔數(shù)極顯著高于AG 和GG 基因型個體（P＜0.01），AG 基因型個體的各胎次和平均產(chǎn)羔數(shù)均極顯著高于GG 基因型個體（P＜0.01）。在布爾山羊群體中，AA 基因型個體的各胎次產(chǎn)羔數(shù)和平均產(chǎn)羔數(shù)均極顯著高于AG 和GG基因型（P＜0.01）；AG 基因型僅第1胎產(chǎn)羔數(shù)顯著高于GG 基因型（P＜0.05）。在研究高繁殖力山羊品種（濟寧青山羊）與低繁殖力的山羊品種的GDF9基因（P＜0.01）中，發(fā)現(xiàn)在高繁殖力與低繁殖力的山羊品種中該基因的突變位點導(dǎo)致的不同基因型頻率差異顯著，且濟寧青山羊不同基因型產(chǎn)羔數(shù)差異顯著（P＜0.01）［51－52］。安曉鵬等［9］以西農(nóng)薩能奶山羊、波爾山羊和關(guān)中奶山羊為研究對象，發(fā)現(xiàn)這三種羊的GDF9基因存在一個位點的突變，且該突變對產(chǎn)羔數(shù)有顯著的影響。

綜合以上研究結(jié)果，目前盡管對影響山羊多胎性狀的基因及標(biāo)記進行了大量研究，但多數(shù)只是簡單的關(guān)聯(lián)分析，而對發(fā)現(xiàn)的突變位點及候選基因并未做進一步的功能驗證，且不同山羊品種影響多胎性狀的基因或標(biāo)記不同。如何確定山羊多胎主效基因及其功能驗證還需要更深入的研究。利用我國豐富的山羊品種資源篩選出增加排卵數(shù)和產(chǎn)羔數(shù)的多胎主效基因，并進行標(biāo)記輔助育種研究，對提高其繁殖性能、增加山羊產(chǎn)業(yè)的經(jīng)濟效益具有十分重要的科學(xué)意義。

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