曹軍松　李占全　趙穎軍

【摘 要】目的：觀察鹽酸奧普力農(nóng)注射液治療充血性心力衰竭的有效性、安全性。方法：采用隨機(jī)、雙盲方法將36例充血性心力衰竭患者分為對照組（n=18）和實(shí)驗(yàn)組（n=18），試驗(yàn)組：鹽酸奧普力農(nóng)注射液，先以10ug/kg用量，稀釋后靜脈注射，然后按每分鐘0.45μg/kg的用量，稀釋后以0.5ml/min的速度連續(xù)靜脈點(diǎn)滴3小時，對照組：米力農(nóng)注射液，先以50ug/kg用量，稀釋后靜脈注射，然后按每分鐘0.65 μg/kg的用量，稀釋后以每分鐘0.5ml的速度連續(xù)靜脈點(diǎn)滴3小時，兩組療程均為5天。比較兩組治療前后臨床癥狀（Boston評分）、心功能（多普勒超聲）、不良反應(yīng)。結(jié)果：兩組治療的總有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，（P>0.05），但奧普力農(nóng)組發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件則低于米力農(nóng)組，相比較而言，安全性更高。

【關(guān)鍵詞】充血性心力衰竭；奧普力農(nóng)；米力農(nóng)

【中圖分類號】R541.6 【文章編號】1004-7484（2014）02-0720-02

慢性充血性心力衰竭（CHF）是復(fù)雜的臨床綜合征，為各種心臟病的嚴(yán)重階段，其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿，CHF正在成為21世紀(jì)最重要的心血管病癥。近幾年隨著基礎(chǔ)研究以及臨床研究的迅猛發(fā)展，在心衰的藥物治療方面出現(xiàn)了許多新的亮點(diǎn)，

奧普力農(nóng)（Olprinone）是20世紀(jì)90年代以來在臨床推廣應(yīng)用的新一代PDEIII抑制劑.其療效性和安全性受到了肯定。在動物的心肌梗死模型中[6]，它能夠提高心排量、降低左心室舒張末期壓、減少心肌梗死的面積、降低肺動脈嵌壓及擴(kuò)張外周血管，降低心臟的前后負(fù)荷，迅速改善心臟功能及臨床癥狀，起到糾正心力衰竭的作用。本研究通過與傳統(tǒng)的PDEIII抑制劑米力農(nóng)注射液為對照，評價鹽酸奧普力農(nóng)注射液治療充血性心力衰竭的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料

1.1.1 研究對象：選擇遼寧省人民醫(yī)院2009年4月～2009年10月同意參加本臨床試驗(yàn)并簽署書面知情同意書的充血性心力衰竭患者共36例，年齡32-75周歲，平均58.40±9.06歲，性別不限；基礎(chǔ)疾病包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高心病、缺血性心肌病、心肌病等。采用完全隨機(jī)法，所有患者隨機(jī)分為治療組（18例）和對照組（18例），兩組性別、年齡、病因等一般資料經(jīng)χ2和t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇同意參加本臨床試驗(yàn)并簽署書面知情同意書；年齡18-75周歲，符合充血性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)（Boston心衰定量≥8分），心功分級（NYHA）為Ⅲ-Ⅳ級，常規(guī)治療無效的患者；療前1周內(nèi)未接受過同類治療的患者。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)：肥厚型梗阻性心肌病患者；低血容量和低血壓狀態(tài)；有主動脈狹窄或動靜脈分流患者；近3個月內(nèi)有心肌梗死病史、不穩(wěn)定性心絞痛等重癥心絞痛患者；室性心動過速患者或者心動過速（心率≥120次/分）；嚴(yán)重肝腎功能損害患者（ALT、AST高于正常值上限的1.5倍，BUN高于正常值上限的1.2倍，Cr高于正常值上限；重度貧血（HB≤6g/L）；哺乳、妊娠；安裝心臟再同步起搏器治療者。

1.2給藥方法

試驗(yàn)組：鹽酸奧普力農(nóng)注射液，先以10ug/kg用量，以生理鹽水20ml稀釋后緩慢靜脈注射（5-10分鐘），然后按每分鐘0.45μg/kg的用量，用生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋至100ml，以每分鐘0.5ml或7-8滴的速度連續(xù)靜脈點(diǎn)滴3小時，5天為1療程。對照組：米力農(nóng)注射液，先以50ug/kg用量，以生理鹽水20ml稀釋后緩慢靜脈注射（5-10分鐘），然后按每分鐘0.65 μg/kg的用量，用生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋至100ml，以每分鐘0.5ml或7-8滴的速度連續(xù)靜脈點(diǎn)滴3小時，5天為1療程。

兩組均祛除誘因，常規(guī)使用洋地黃及利尿劑等抗心衰藥物治療。

1.3觀察項(xiàng)目

觀察試驗(yàn)前后兩組生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、 血、尿常規(guī)、電解質(zhì)、肝、腎功能及心電圖、胸片、多普勒超聲心動圖變化及不良事件，用藥1個月后隨訪心衰惡化和死亡的情況。比較兩組治療前后臨床癥狀（Boston評分）、心功能、不良反應(yīng)。

1.4療效判定

（1）臨床癥狀體征（Boston計(jì)分法）：治療后積分顯效：≥75%；有效：50%-75%；無效：≦50%者；加重：超過治療前積分。（2）左室收縮及舒張功能的改善：左心室舒張末期直徑（LVEDD）及容積（LVEDV）、收縮末期直徑（LVSDD）和容積（LVESV）、心室射血分?jǐn)?shù)（EF）、短軸縮短率（FS）、左室充盈指標(biāo)（Peak E、Peak A，左房三維直徑）。（3）心功能變化（NYHA分級）：顯效：心衰基本控制或心功能提高2級以上者，有效：心功能提高1級，但不及2級者；無效：心功能提高不足1級者，惡化：心功能惡化1級或1級以上。

1.5統(tǒng)計(jì)方法與數(shù)據(jù)的處理

所有臨床病例數(shù)據(jù)結(jié)果以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（χ±s）表示，用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，數(shù)值變量采用配對t檢驗(yàn)等，分類變量采用χ2檢驗(yàn)等。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，給出統(tǒng)計(jì)量及確切概率P值，P值≦0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。

2結(jié)果

2.1療效分析

（1）Boston 心衰計(jì)分療效及心功能改善療效 試驗(yàn)組和對照組在用藥前后Boston比較如表1所示，治療組總有效為27%，對照組為20%，試驗(yàn)組雖療效有所增加趨勢，但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.314，P>0.05）。試驗(yàn)組和對照組在用藥前后心功能比較如表2所示，治療組總有效為72%，對照組為61%，試驗(yàn)組雖療效有所增加趨勢，但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.331，P>0.05）。

1.2左室收縮及舒張功能指標(biāo)的改善 試驗(yàn)組和對照組在用藥前后左室收縮及舒張功能指標(biāo)比較如表3所示，試驗(yàn)組和對照組于試驗(yàn)前48小時內(nèi)及試驗(yàn)第5天用藥結(jié)束后48小時內(nèi)各檢查多普勒超聲心動圖1次，試驗(yàn)組用藥后LVEDD、LVESV、LVSDD、LVEDV、EF、FS、左房三維徑較用藥前有顯著差異，P<0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組用藥后LVEDD、LVESV、LVSDD、LVEDV、EF、FS、左房三維徑較用藥前有顯著差異，P<0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 但是試驗(yàn)組與對照組在用藥前后上述指標(biāo)的比較，兩者之間無顯著差異，（P>0.05）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 不良反應(yīng)發(fā)生率和安全性 試驗(yàn)組有1例患者出現(xiàn)肝功異常、ALT升高；予保肝治療退出試驗(yàn)；2例患者在試驗(yàn)后發(fā)生ALT輕度升高，未做特殊治療后自行好轉(zhuǎn)；1例患者PLT下降，對照組有1例患者用藥后出現(xiàn)左房可疑血栓，予抗凝治療；1例患者因嚴(yán)重低血壓而退出試驗(yàn)；1例患者發(fā)生室性心律失常、室性心動過速，予可達(dá)龍靜脈注射后好轉(zhuǎn)；1例患者出現(xiàn)高血鉀，但可能與用藥無關(guān)。兩組之間不良反應(yīng)的發(fā)生率為23.5%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

試驗(yàn)組和對照組在用前藥后呼吸、血壓、心率無顯著差異，尿蛋白、RBC、WBC、PLT、ALT、AST、、BUN、Cr、K+、Na+、Cl-、Ca2+指標(biāo)檢驗(yàn)在用藥前后亦無顯著差異。

1.4隨訪結(jié)果 試驗(yàn)組有1例患者在用藥結(jié)束后1個月隨訪期間內(nèi)出現(xiàn)心衰輕度加重；隨訪期間內(nèi)無患者因心衰加重而無再次住院；無死亡病例。對照組有3例在隨訪期間內(nèi)心衰病情惡化、加重；2例因病情嚴(yán)重而再住院治療。但是兩者在心衰病惡化和再住院方面，無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（P>0.05）。

3討論

特異性磷酸二酯酶III （PDEⅢ）主要分布于心、血管和氣管平滑肌大部分的免疫炎癥細(xì)胞等。能夠選擇性抑制降解cAMP的PDEⅢ，使cAMP降解為5AMP的過程受阻，增加心肌和血管平滑肌的cAMP含量。因cAMP能夠促進(jìn)Ca2+離子內(nèi)流和攝取，增強(qiáng)心肌收縮和舒張能力，并提高心臟作功效率，cAMP還能引起心血管平滑肌舒張，減輕心臟負(fù)荷，

米力農(nóng)屬非洋地黃非腎上腺素受體激動劑類正性肌力藥物，已經(jīng)得到過多年臨床驗(yàn)證，療效肯定，短期應(yīng)用均有良好的血液動力學(xué)效應(yīng)，長期應(yīng)用反而增加死亡率。米力農(nóng)舒張血管平滑肌，達(dá)到擴(kuò)張外周和冠脈血管、降低心臟射血阻抗和心肌氧耗量、減輕心臟前后負(fù)荷、增加心排的作用，從而改善心功能。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)米力農(nóng)治療后心衰患者的LVEDD、LVESV、LVSDD、LVEDV較用藥前顯著降低，而使左室內(nèi)徑縮小，左房三維徑、左室內(nèi)徑均較前縮小，這是因?yàn)槊琢r(nóng)使左室舒張末期壓力降低，左房淤血好轉(zhuǎn)，致左房縮小，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報告一致。

奧普力農(nóng)與米力農(nóng)作用機(jī)制基本相同，是新一代PDE抑制劑藥物，抑制PDE的活性，使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的降解受阻，細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度增加，Ca2+內(nèi)流加速，從而增強(qiáng)心肌細(xì)胞興奮收縮偶聯(lián)過程，加強(qiáng)心肌收縮力，增加心臟排血量。新近的一些研究提示它還可以通過依賴PKA及p38MAPK的途徑發(fā)揮保護(hù)心肌的作用。奧普力農(nóng)還能夠起到擴(kuò)張外周血管的作用，其擴(kuò)張血管作用也與平滑肌內(nèi)CAMP濃度的增加有關(guān)，但與心肌細(xì)胞相反，血管平滑肌內(nèi)cAMP增加后，激活蛋白激酶促進(jìn)Ca離子外流，而Ca離子內(nèi)流受阻。使細(xì)胞內(nèi)可用Ca離子濃度降低。平滑肌興奮一收縮偶聯(lián)過程受抑.因而外周血管擴(kuò)張。從而具有降低肺動脈嵌壓及擴(kuò)張外周血管，降低心臟的前后負(fù)荷，迅速改善心臟功能及臨床癥狀，起到糾正心力衰竭的作用。

在本研究中，奧普力農(nóng)與米力農(nóng)治療NYHK Ⅲ～Ⅳ心衰患者，兩組治療后臨床癥狀的改善經(jīng)心功能改善及Boston評分結(jié)果顯示，兩組的藥物治療總有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示二者均有比較好的臨床療效。奧普力農(nóng)組與米力農(nóng)對照組相比， LVESV、LVSDD、LVEDV、EF、FS、左房三維徑的指標(biāo)比較上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，顯示了二者在療效上相近，但是在兩組不良反應(yīng)的比較中，可以看到，奧普力農(nóng)雖有肝功能異常（3/17，17.6%）；血小板下降（1/17，5.88%），但大部分不良反應(yīng)未經(jīng)治療而自行好轉(zhuǎn)，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生；而米力農(nóng)組則出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓（1/17，5.88%）、左房可疑血栓（1/17，5.88%）、室速（1/17，5.88%）、高血鉀（1/17，5.88%）的嚴(yán)重并發(fā)癥，所以，盡管本研究中兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相同，但奧普力農(nóng)組發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件低于米力農(nóng)組，相比較而言，奧普力農(nóng)用藥的安全性上要高于米力農(nóng)。兩組治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，無導(dǎo)致出血傾向、嚴(yán)重蛋白尿、腎功能損害及電解質(zhì)紊亂的情況發(fā)生。

結(jié)論

奧普力農(nóng)與米力農(nóng)均是PDEⅢ抑制劑，能夠選擇性的抑制心肌細(xì)胞內(nèi)的PDEs，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸苷（cAMP），改變細(xì)胞膜內(nèi)外鈣離子的運(yùn)轉(zhuǎn)，增強(qiáng)心肌收縮力，對血管平滑肌有直接松弛作用。但是應(yīng)用奧普力農(nóng)的安全性要高于米力農(nóng)。目前，對于選擇性PDEⅢ抑制劑的研究，也大多尚處于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段，臨床試驗(yàn)剛剛起步，PDEⅢ抑制劑用于心力衰竭的研究也將進(jìn)一步深入。未來對心衰的治療方向應(yīng)是對其病因的防治及生物治療，有待我們基礎(chǔ)及臨床醫(yī)師進(jìn)一步研究。

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