高媛媛

【摘要】腫瘤治療在新的研究領(lǐng)域中有許多不同的方式和方法，干細胞治療是目前比較常用且廣泛應(yīng)用的方法，研究其發(fā)展方向?qū)χ斡祟惣膊》e累經(jīng)驗。

【關(guān)鍵詞】腫瘤治療；干細胞；治療研究

近來研究提出的腫瘤學(xué)新概念腫瘤干細胞成為當(dāng)前腫瘤研究的熱點。腫瘤干細胞具有自我更新能力和分化潛能， 是腫瘤生長、增殖和轉(zhuǎn)移的根源。腫瘤干細胞具有正常干細胞的自我保護特性， 如DNA修復(fù)、高表達多藥耐藥型膜轉(zhuǎn)運蛋白以及處于相對靜止?fàn)顟B(tài)及擁有特定的微環(huán)境， 使其能夠逃逸現(xiàn)有的腫瘤治療手段， 導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。探討腫瘤干細胞與正常干細胞對某些特定的信息通路的依賴性的區(qū)別， 從而進行靶向性治療， 選擇性地去除腫瘤干細胞而對正常干細胞不產(chǎn)生明顯毒性， 是治愈癌癥、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[ 1 ] 。腫瘤干細胞理論已得到越來越多實驗證據(jù)的支持， 它從發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥性等多方面對腫瘤作出全新的解釋， 這為腫瘤的靶向治療提供了新思路。

1 腫瘤干細胞理論

1.1 腫瘤干細胞學(xué)說及其發(fā)展

1855年Rudolf virchow 通過對腫瘤及胚胎的相似的組織學(xué)特點提出了腫瘤源自胚胎細胞的假說，隨后Julius Gonheim 認為腫瘤源自殘留的胚胎組織。Pierce[ 2] 提出腫瘤代表著干細胞的成熟停滯，這些研究都局限于腫瘤細胞的體外擴增能力。最近幾年的研究對腫瘤的發(fā)生有了突破性的認識， 成體組織干細胞誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生得到進一步驗證。1997年Bonnet等發(fā)現(xiàn)在急性髓性白血?。?acutemye loeytic leukem ，i AML） 患者體內(nèi)， 僅有表面標(biāo)記物為CD+34 CD-38的一部分腫瘤細胞移植到免疫缺陷的NOD /SCID小鼠體內(nèi)后能夠形成轉(zhuǎn)移性白血病， 其它腫瘤細胞則不能。說明這些細胞具有自我更新能力， 可以分化成為腫瘤內(nèi)其他譜系細胞。這是首次獲得腫瘤中存在腫瘤干細胞的直接證據(jù)。2003年，S ingh等首先發(fā)現(xiàn)腦腫瘤干細胞（ brain tumor stemcel，l BTSC ）。隨后， 在消化道腫瘤、黑色素瘤以及前列腺癌、肺癌、胰腺癌等實體瘤中證實了腫瘤干細胞的存在。這些研究結(jié)果為腫瘤干細胞理論提供了有力的證據(jù)。

1.2 腫瘤干細胞的生物學(xué)特征

干細胞被定義為永存的細胞， 能自我更新和在特異組織中分化產(chǎn)生成熟細胞， 所以， 自我更新的機理是干細胞生物學(xué)的最重要的問題之一。了解正常干細胞自我更新的調(diào)節(jié)機理也是理解癌細胞增殖的基礎(chǔ)。因為可把癌癥視作未調(diào)節(jié)的自我更新引起的疾病。CSC s的生物學(xué)特征通常表現(xiàn)為無限的自我更新能力， 高致瘤性， 廣闊的分化潛能， 及強耐藥性。CSC s與正常干細胞有很多相似點， 推測CSC s可能的來源： 一是由正常干細胞直接轉(zhuǎn)化而來， 正常干細胞有被激活的自我更新機制， 干細胞存活時間較長，可以積累較多突變， 所以有更多機會突變成為腫瘤干細胞[ 20] 。二是由非干細胞轉(zhuǎn)化而來， 某些已經(jīng)分化的細胞， 在癌變之前重新獲得自我更新能力， 突變成CSCs。但是這方面的理論支持需要進一步的實驗研究證實。CSCs還具有與正常干細胞類似的分子標(biāo)志， 兩者均表現(xiàn)出細胞表型相對幼稚化的特性，并具有N otch、W nt、Hh 等細胞信號傳導(dǎo)通路， 這些通路與CSC s保持自我更新的能力密切相關(guān)。研究證實， 乳腺癌CSC s的表面標(biāo)志為CD44+ /CD24- / low，腦腫瘤和結(jié)腸腫瘤CSCs的表面標(biāo)志為CD l33+ ， 肝癌CSCs的表面標(biāo)志為CD90+ 或CD l33+ ， 前列腺癌CSCs的表面標(biāo)志為CD44+ /21hi/CD l33+ /C lk1[ 7， 15- 19]。

2?腫瘤干細胞在腫瘤的治療中的應(yīng)用

2.1 腫瘤細胞的耐藥性

臨床上多次化療后未被殺滅的腫瘤細胞， 通常稱之為 耐藥！細胞。其耐藥機制為細胞中的某些物質(zhì)可以將進入細胞內(nèi)的化療藥物選擇性地向細胞外轉(zhuǎn)運， 從而使細胞得以存活。腫瘤干細胞常處于較為靜止的狀態(tài)也造成對放化療不敏感； 而且， 腫瘤干細胞還具有較強的DNA 修復(fù)能力， 不易發(fā)生凋亡。

3 細胞周期調(diào)控選擇性抑制腫瘤起始細胞

靶向治療CSC s。磷酸酶及張力蛋白同源物（ phosphatase and tensin homolog， PTEN ）是迄今為止發(fā)現(xiàn)的第一個具有脂質(zhì)磷酸酶活性的抑癌基因， 可調(diào)節(jié)細胞周期進展、細胞凋亡和腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。端粒變短參與了衰老、染色體不穩(wěn)定和細胞周期停止的調(diào)控。由于CSCs部分通過活化端粒酶而長久生存， 端粒酶在CSCs的生物行為中也發(fā)揮重要作用。活化的端粒酶組分hTERT 參與了人骨骼肌成肌細胞和乳腺細胞的惡性轉(zhuǎn)化。端粒重復(fù)序列分析顯示， 在多形性膠質(zhì)母細胞瘤細胞中端粒酶活性升高， 但在正常人胎神經(jīng)干細胞中卻測不出端粒酶活性。這提示端粒酶是腫瘤干細胞的關(guān)鍵組分之一。還可以通過逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞抗凋亡促進腫瘤細胞消亡， 已臨床用于胃腸道間質(zhì)瘤的治療，對于以往的常規(guī)化療無效、術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率高等臨床治療尷尬局面有一定的改善， 可以延長患者生存【3】。

4 小結(jié)

腫瘤細胞中存在CSC s的證實， 給腫瘤治療帶來了希望的同時也帶來的巨大的挑戰(zhàn)。CSC s是一些極少的具有不定的增殖潛能的可驅(qū)使腫瘤形成和生長的細胞?？梢詫⑵渥鳛槟[瘤治療的靶點， 特異性識別并殺死。但是， 由于CSCs與正常干細胞的高度相似性， 怎樣能夠在殺死CSCs的同時又不殺死或損傷正常干細胞成為治療腫瘤的難題。隨著對CSC s尤其是其特異性信號傳導(dǎo)通路深入研究， 更多靶向治療腫瘤干細胞的藥物將推向臨床。聯(lián)合應(yīng)用傳統(tǒng)腫瘤放化療和腫瘤干細胞靶向治療藥物將可能從根本上治愈腫瘤。CSCs將成為人類癌癥治療的新靶標(biāo)。

參考文獻

[1]黃強， 董軍， 朱玉德， 等. 人腦膠質(zhì)瘤組織中分離與培養(yǎng)腫瘤干細胞. 中華腫瘤雜志， 2010， 28： 331-333.

[2]楊華，余洪源談多媒體課件的情境創(chuàng)設(shè)，2008，（3）∶120

[2]孟晨，王烏蘭.背景音樂在多媒體課件中的應(yīng)用[J]內(nèi)蒙古民族大學(xué)學(xué)報，2008，14（2）∶961