吳鐵軍 滕佳

【摘要】簡(jiǎn)要介紹風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估定義和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，解析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理工具在日常制藥企業(yè)中的應(yīng)用并舉例說(shuō)明。

【關(guān)鍵詞】制藥企業(yè)；風(fēng)險(xiǎn)管理

風(fēng)險(xiǎn)管理起源于美國(guó)，是美國(guó)進(jìn)行企業(yè)管理的科學(xué)方法，20世紀(jì)風(fēng)險(xiǎn)管理逐步發(fā)展成為一門學(xué)科。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理作為風(fēng)險(xiǎn)管理在發(fā)展過(guò)程中的衍生分支，其關(guān)注點(diǎn)是對(duì)產(chǎn)品或工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的有效控制，2005年人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）發(fā)布了《Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》，指南系統(tǒng)地闡述了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則、范圍、應(yīng)用步驟以及潛在應(yīng)用領(lǐng)域等，其目的是提供一套系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理方法。ICH Q9提供了風(fēng)險(xiǎn)管理原則和工具，并被我國(guó)明確納入2011年3月1日生效的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》中。

一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)介

1 風(fēng)險(xiǎn)管理基本原則：根據(jù)ICH Q9的要求，藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)當(dāng)遵循以下兩個(gè)基本原則：

1.1 對(duì)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)以科學(xué)知識(shí)為依據(jù)，并最終與保護(hù)患者相聯(lián)系；

1.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序投入的水平、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)水平相當(dāng)。

2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本程序：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是對(duì)藥品整個(gè)生命周期的全過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制、溝通和回顧。有效質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的4個(gè)階段為：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)（包括質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、分析和評(píng)估）、風(fēng)險(xiǎn)控制（包括質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的減低和接受）、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)溝通和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)回顧。

2.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是對(duì)危害的識(shí)別、對(duì)危害相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)價(jià)，是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的第一步，作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中明確定義風(fēng)險(xiǎn)的輔助，以下三個(gè)問(wèn)題通常會(huì)用到：

a） 什么可能出錯(cuò)或發(fā)生故障？

b） 出錯(cuò)或發(fā)生故障的可能性（概率）有多大？

c） 因出錯(cuò)或發(fā)生故障而產(chǎn)生的后果的嚴(yán)重性？

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)有以下三個(gè)步驟：

d） 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：解決“什么可能出錯(cuò)，其可能的后果是什么？”。

e） 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析：對(duì)危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的定型和定量的過(guò)程。

f） 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：將已識(shí)別和分析的風(fēng)險(xiǎn)與給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。

2.1 風(fēng)險(xiǎn)控制

風(fēng)險(xiǎn)控制包括對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低和/或接受的決策。一般會(huì)關(guān)注以下幾個(gè)問(wèn)題：

a） 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否超出了預(yù)定的可接受水平？

b） 如何降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？

c） 利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？

d） 對(duì)已知風(fēng)險(xiǎn)的控制是否會(huì)引入新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制主要包括質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降低和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)接受兩部分：

a） 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降低：當(dāng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)預(yù)定的可接受水平時(shí)，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降低的重點(diǎn)則是降低或避免風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降低包括為降低損害的嚴(yán)重性和發(fā)生可能性所采取的措施。

b） 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)接受：是指做出接受質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的決定。

2.1 風(fēng)險(xiǎn)溝通

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)溝通是指風(fēng)險(xiǎn)決策人和其他人員分享交流的過(guò)程。風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程任何階段可進(jìn)行溝通，溝通的信息可設(shè)計(jì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的存在、屬性、形式、可能性、嚴(yán)重性、可接受性、控制、處理、可探測(cè)性或風(fēng)險(xiǎn)的其他方面。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)回顧

風(fēng)險(xiǎn)管理是質(zhì)量管理的持續(xù)性過(guò)程，應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行回顧，以確認(rèn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和控制步驟是否有效，總結(jié)新的只是和經(jīng)驗(yàn)。風(fēng)險(xiǎn)回顧應(yīng)以風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為基礎(chǔ)。

二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法學(xué)及其應(yīng)用

ICH Q9中不完全列舉了一些風(fēng)險(xiǎn)管理工具：基本風(fēng)險(xiǎn)管理建議辦法（流程圖、檢查表等）、故障模式的效應(yīng)分析（FMEA）、故障樹(shù)分析法等。

危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)為：危害的可操作性分析、預(yù)先危害分析、風(fēng)險(xiǎn)排序和過(guò)濾、支持性統(tǒng)計(jì)工具。

藥品生產(chǎn)的各領(lǐng)域根據(jù)特點(diǎn)采用這些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，且不同工具的結(jié)合使用可以更加靈活的增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)分析和管控的有效性，而無(wú)論使用何種方法，都依賴于分析人對(duì)所分析主題和對(duì)象的詳盡了解和有效溝通，各工具以科學(xué)理論分析、經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)積累等為基礎(chǔ)引導(dǎo)思路的有效進(jìn)行，從而形成完善的風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)。

案例實(shí)證分析

以注射用無(wú)菌產(chǎn)品在潔凈環(huán)境下生產(chǎn)過(guò)程為例，運(yùn)用魚骨圖和故障模式的效應(yīng)分析方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

3.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

a） 以無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程為主線，作出如下分解：

人：人員技能、人員健康

機(jī)：設(shè)計(jì)、確認(rèn)、使用、維護(hù)

料：供應(yīng)、放行、使用

法：工藝流程、執(zhí)行切合度

環(huán)：環(huán)境控制、環(huán)境監(jiān)測(cè)

以上5個(gè)提示因素為提綱（也是魚骨圖），逐級(jí)進(jìn)行分解：例如人員技能還可細(xì)化為培訓(xùn)、人員執(zhí)行力；人員健康還可細(xì)化為體檢、病情上報(bào)制度等，每一項(xiàng)目可按照討論主題復(fù)雜性依次拓展，從而完善風(fēng)險(xiǎn)分析的要素。

b） 根據(jù)魚骨圖，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)詳細(xì)識(shí)別、分析和評(píng)價(jià)

風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)定義

嚴(yán)重性（S）：分?jǐn)?shù)1、3、6、10，分別代表低、中、高和極高

可能性（P）：分?jǐn)?shù)1、2、4、8，分別代表低、中、高和極高

檢測(cè)度 （D）：分?jǐn)?shù)1、2、4、6，分別代表高、中、低和極低

ORF： 總風(fēng)險(xiǎn)= S* P* D

總風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系數(shù)：

ORF<36，風(fēng)險(xiǎn)水平低，風(fēng)險(xiǎn)可接受

6≤ORF <80，風(fēng)險(xiǎn)水平中，風(fēng)險(xiǎn)可接受，考慮改進(jìn)措施

ORF≥80，風(fēng)險(xiǎn)水平高，風(fēng)險(xiǎn)不可接受，或需要整改

3.2 風(fēng)險(xiǎn)控制

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)不可接受或有待改善的項(xiàng)目，采取措施減少風(fēng)險(xiǎn)可能性，增加可檢測(cè)性，從而降低風(fēng)險(xiǎn)，使其處于可接受水平。采取的措施可能引起變更控制程序，同時(shí)重新評(píng)估變更引起的風(fēng)險(xiǎn)，避免變更引發(fā)其他不可接受的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性極高，例如可能引起病人死亡、廠房爆炸等極其嚴(yán)重后果的，應(yīng)采取一切手段，避免發(fā)生。

3.3 風(fēng)險(xiǎn)溝通

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)根據(jù)評(píng)估對(duì)象組建風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估團(tuán)隊(duì)，團(tuán)隊(duì)內(nèi)以及團(tuán)隊(duì)和風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)人應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)溝通；

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和評(píng)價(jià)以充分有效的風(fēng)險(xiǎn)溝通為基礎(chǔ)，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的項(xiàng)目和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要因素；

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可借鑒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估團(tuán)隊(duì)的理論和經(jīng)驗(yàn)，基于日常分析、偏差、變更、自查等總結(jié)；

風(fēng)險(xiǎn)溝通貫穿于整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程，及時(shí)真實(shí)的了解實(shí)際運(yùn)行狀況。

3.4 風(fēng)險(xiǎn)回顧

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)降低措施實(shí)施后和/或評(píng)估因素發(fā)生變化后，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理團(tuán)隊(duì)將會(huì)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行重新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。此外，還應(yīng)定期或計(jì)劃性的進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)回顧，以修正未識(shí)別或控制不當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，使質(zhì)量管理體系處于持續(xù)不斷優(yōu)化狀態(tài)。