魏潤新，李敏

1泰州市人民醫(yī)院，泰州 225300；2南京醫(yī)科大學藥學院，南京 210029

19例耐多藥結(jié)核病患者的藥學監(jiān)護*

魏潤新1，李敏2

1泰州市人民醫(yī)院，泰州 225300；2南京醫(yī)科大學藥學院，南京 210029

對19例耐多藥結(jié)核病患者進行藥學監(jiān)護，提高患者的依從性和治療效果。19例患者有12例出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)；6例使用卷曲霉素的患者中有4例出現(xiàn)低血鉀；7例使用對氨基水楊酸的患者中有5例出現(xiàn)腹瀉；2例使用環(huán)絲氨酸的患者出現(xiàn)了由藥物引起的精神癥狀。藥師分別進行了一般藥學監(jiān)護和重點藥學監(jiān)護。

耐多藥結(jié)核；藥學監(jiān)護；不良反應(yīng)；依從性

自20世紀90年代以來，耐多藥結(jié)核病疫情回升已成為威脅全球的公共衛(wèi)生問題。我國作為全球27個耐多藥肺結(jié)核高負擔國家之一，每年新發(fā)耐多藥結(jié)核患者位居全球第二位[1]。為了控制耐多藥結(jié)核病疫情的蔓延，2006年10月起中國全球基金耐多藥結(jié)核病項目開始實施，在全國52個地（市）開展耐多藥結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)、治療和管理工作，開展為期24/30個月的規(guī)范化治療，以及在治療過程中開展全程規(guī)范的治療管理[2]。泰州市人民醫(yī)院2013年4月底共收治19例耐多藥肺結(jié)核患者，在診治過程中，臨床藥師參與了治療過程的藥學監(jiān)護，在患者的用藥教育、藥物不良反應(yīng)的防治、患者依從性管理等方面開展工作，取得了良好成效。

1 患者資料

19例患者均確診為參加中國全球基金結(jié)核病項目入院治療的耐多藥肺結(jié)核病人，其中女8例，男11例，年齡22～70歲，患結(jié)核的年限在6個月～30多年，其中有5例患者重復入院進行治療。耐多藥肺結(jié)核的確診皆為有資質(zhì)的單位：南京市胸科醫(yī)院13例；泰州市疾病控制中心5例；上海市衛(wèi)生臨床中心1例。

2 方法

根據(jù)耐多藥肺結(jié)核的治療方案，收集整理藥物的作用特點、不良反應(yīng)，明確患者的監(jiān)護要點及觀察指標；治療前向患者講解藥物的作用及相關(guān)注意事項，治療過程中關(guān)注患者的肝腎功能及其他檢測數(shù)值，及時和醫(yī)護人員溝通藥物治療和護理中的問題；患者出院時對其院外用藥進行教育。

2.1 患者治療方案

患者治療過程中藥物的選擇需考慮患者的年齡、結(jié)核治療史以及藥敏結(jié)果，選擇至少包括4種有效的抗結(jié)核藥物組成的個體化治療方案[2-3]。19例患者入院后所采用的治療方案共有11種，見表1。

表1 19例患者入院治療方案

2.2 藥物種類及作用特點

世界衛(wèi)生組織根據(jù)藥物的療效、使用經(jīng)驗將抗結(jié)核藥物分為5組，各組藥物及其作用特點見表2。

2.3 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)及其監(jiān)護要點

見表3。

表2 抗結(jié)核藥物分類和作用特點[2，4]

表3 抗結(jié)核藥物的監(jiān)護要點[5-7]

3 一般病例與特殊病例的藥學監(jiān)護

19例患者中有12例出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，主要有皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、尿酸升高、低血鉀癥、精神癥狀等。6例使用卷曲霉素的患者中有4例出現(xiàn)低血鉀；7例使用對氨基水楊酸的患者中有5例出現(xiàn)腹瀉；2例患者使用環(huán)絲氨酸過程中先后出現(xiàn)了藥物引起的精神癥狀。對此臨床藥師分別進行了一般藥學監(jiān)護和重點藥學監(jiān)護。

3.1 一般藥學監(jiān)護

藥師將用藥過程中可能出現(xiàn)的常見不良反應(yīng)告知患者和家屬，讓他們注意觀察，藥師在早查房時也予以關(guān)注，出現(xiàn)問題時與醫(yī)患溝通，提出建議和注意事項?；颊咧泄渤霈F(xiàn)胃腸道反應(yīng)11例，以腹瀉最為常見，用蒙脫石散止瀉并進行保肝治療，2例采取停藥處理；有9例出現(xiàn)腎功能異常，囑患者多飲水；有2例出現(xiàn)輕度的肝功能損害，針對性地進行了保肝治療。

3.2 重點藥學監(jiān)護

治療過程中有4例出現(xiàn)低鉀血癥；2例出現(xiàn)精神癥狀；2例出現(xiàn)較嚴重腹瀉。對這些典型不良反應(yīng)的患者采取了重點藥學監(jiān)護。藥師全程跟蹤患者的診療及用藥過程，每日二次觀察患者的情況，及時查閱患者最新檢查結(jié)果，并寫入藥歷，進行文獻復習和不良反應(yīng)監(jiān)測，將有關(guān)情況及時與醫(yī)生討論，與患者溝通，提出建議。

3.2.1 卷曲霉素導致的低鉀血癥患者的藥學監(jiān)護

（1）病例狀況患者，女性，45歲，2007年患“肺結(jié)核”，曾經(jīng)規(guī)范抗結(jié)核治療一年余后停藥?；颊?012-09確診為“耐多藥肺結(jié)核”。抗結(jié)核治療方案：吡嗪酰胺0.4 g po tid、卷曲霉素0.5 g im qd、左氧氟沙星0.75 g po qd、對氨基水楊酸4 g po bid、丙硫異煙胺0.25 g po bid。出院后患者繼續(xù)服用及肌注抗結(jié)核藥物，2012-10-28患者出現(xiàn)雙下肢乏力不適，查電解質(zhì)提示：血鉀：1.91 mmol·L-1，擬“低鉀血癥”收入病房。

（2）主要治療過程和藥學監(jiān)護即進行補鉀治療，第3天生化檢查鉀：2.6 mmol·L-1，藥師分析患者低鉀血癥可能是由抗結(jié)核藥卷曲霉素所致，建議停用卷曲霉素后，再給予補鉀治療，醫(yī)療組經(jīng)討論同意停用卷曲霉素[8]；第4天患者咳嗽、咳黃膿痰，右肺聞及少許濕性啰音，查血常規(guī)：白細胞總數(shù)：11.16×109/L↑、中性粒細胞計數(shù)：8.17×109/L↑、紅細胞計數(shù)：3.72×1012/L、中性粒細胞：73.2%↑。結(jié)合患者血象高，補充診斷為右肺肺炎，加用頭孢他啶抗感染治療；第7天繼續(xù)抗結(jié)核、抗感染、補鉀治療；第13天加用丁胺卡那霉素增強抗結(jié)核治療。復查生化：鉀：2.76 mmol·L-1，血鉀仍低，繼續(xù)補鉀。第15天患者咳嗽減輕，無黃膿痰，停用頭孢他啶，加用胸腺五肽增強免疫治療；第21天復查電解質(zhì)：鉀：3.5 mmol·L-1，血鉀正常，減少補鉀量?；颊邿o惡心嘔吐等消化道反應(yīng)，無皮疹等過敏反應(yīng)，基本耐受治療方案，藥師建議注意監(jiān)測電解質(zhì)；第31天出現(xiàn)腹瀉，給予聚克和蒙托石散調(diào)節(jié)腸道菌群及止瀉治療，繼續(xù)補鉀、抗結(jié)核治療；第49天患者甲狀腺功能減退，藥師分析：患者服用抗結(jié)核藥物前查促甲狀腺素正常，此次甲狀腺功能異?？紤]與服用抗結(jié)核藥物有關(guān)，因?qū)Π被畻钏岷捅虍悷煱房梢鸺谞钕俟δ芪蓙y，建議停用對氨基水楊酸，加用環(huán)絲氨酸抗結(jié)核治療，醫(yī)療組同意該方案；第62天患者甲狀腺功能減退得到糾正，復查電解質(zhì)：血鉀3.68 mmol·L-1，示正常，患者病情平穩(wěn)。

該患者在治療過程中先后出現(xiàn)低鉀、腹瀉、甲狀腺功能紊亂，藥師經(jīng)分析判斷為藥物不良反應(yīng)并及時提醒醫(yī)師，治療組采納其建議停用卷曲霉素、對氨基水楊酸，改用丁胺卡那霉素和環(huán)絲氨酸抗結(jié)核治療。

3.2.2 對氨基水楊酸引起的腹瀉患者的藥學監(jiān)護

（1）病例狀況患者，男性，39歲，2009年因肺結(jié)核進行初治及抗癆方案復治，效果差。2012-06患者在泰州市疾病控制中心作痰培養(yǎng)：對鏈霉素、異煙肼、利福平、卡那霉素、卷曲霉素耐藥；對乙胺丁醇、丁胺卡那霉素、氧氟沙星敏感。診斷為“兩肺Ⅲ結(jié)核、涂陽、復治（耐多藥）”。2012-06-27患者入院治療。

（2）主要治療過程和藥學監(jiān)護抗結(jié)核方案為：吡嗪酰胺0.4 g po tid、左氧氟沙星0.75 g po qd、對氨基水楊酸4.0 g po bid、丙硫異煙胺0.25 g po tid、丁胺卡那霉素0.5 g iv qd。第4天患者出現(xiàn)腹瀉，用蒙脫石散止瀉，囑患者多飲鹽水。繼續(xù)抗結(jié)核治療，注意觀察腹瀉情況；第7天患者仍解黃色稀水便，查大便常規(guī)正常，藥師分析腹瀉可能由對氨基水楊酸（PAS）引起的不良反應(yīng)，若患者不能耐受，可考慮停用該藥，患者表示暫不停用，注意觀察病情變化[8]；第19天患者反復出現(xiàn)腹瀉，藥師建議停用PAS，診療組接受。第20天加用乙胺丁醇抗結(jié)核治療；第21天患者精神食欲有所減退，復查肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶47 U·L-1↑、谷草轉(zhuǎn)氨酶:53 U·L-1↑；總膽紅素：10.2 umol·L-1；鉀：3.46 mmol·L-1↓；鈉：143.1 mmol·L-1；氯：107.9 mmol·L-1。表明肝功能輕度異常，分析抗結(jié)核藥物引起的肝功能損害，藥師建議加用還原型谷胱甘肽保肝治療，醫(yī)療組同意該建議并執(zhí)行；第30天患者腹瀉停止，復查血常規(guī)、肝腎功能正常。

該患者由PAS引起的腹瀉癥狀典型，醫(yī)師對藥師的分析認可，停用PAS后解決了腹瀉問題。

3.2.3 環(huán)絲氨酸、卷曲霉素所致精神癥狀患者的藥學監(jiān)護

（1）病例狀況患者，男性，48歲，2009年診斷為肺結(jié)核，初治及抗癆方案復治至2012-06，但效果差?；颊咧聊暇┦行乜漆t(yī)院作痰培養(yǎng)：對鏈霉素、異煙肼、丁胺卡那霉素、丙硫異煙胺耐藥；對乙胺丁醇、左氧氟沙星中介；對卷曲霉素、對氨基水楊酸敏感。2012-06-01患者入院治療，診斷為“兩肺Ⅲ型結(jié)核、涂陽、復治（耐多藥）”。

（2）主要治療過程和藥學監(jiān)護給予吸氧；莫西沙星、卷曲霉素、PAS、阿莫西林克拉維酸鉀、環(huán)絲氨酸、吡嗪酰胺抗結(jié)核治療。第7天患者出現(xiàn)腹瀉，查大便常規(guī)正常，加用思密達止瀉；第17天患者訴仍腹瀉，藥師分析可能是PAS的不良反應(yīng)，建議停用；第19天患者表現(xiàn)出一些精神癥狀，時有亂語。藥師與主治醫(yī)師討論認為可能是由藥物引起的，商請?zhí)┲菔械谒娜嗣襻t(yī)院精神科會診。精神科診治后提議密切關(guān)注患者精神癥狀，停用可能誘發(fā)精神癥狀的環(huán)絲氨酸。治療組遵囑執(zhí)行，患者精神平穩(wěn)，未出現(xiàn)情緒不正常的現(xiàn)象。

該患者由環(huán)絲氨酸引起的精神癥狀典型，藥師及時與醫(yī)師進行溝通，并請精神科會診協(xié)助治療，停用可能誘發(fā)精神癥狀的藥物環(huán)絲氨酸，解決了嚴重不良反應(yīng)。

4 討論

4.1 藥學監(jiān)護在耐多藥患者中的重要性

目前我國針對耐多藥結(jié)核病患者的治療管理模式，主要包括自服藥、全程管理和全程督導三類。從整體肺結(jié)核人群來看，主要的管理模式是歸口管理[9]。對每例納入治療的耐多藥結(jié)核患者進行藥學監(jiān)護，根據(jù)各項指標、臨床表現(xiàn)、及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)、評估療效，并以此為依據(jù)及時協(xié)助醫(yī)師調(diào)整耐多藥患者的治療方案，使治療更加規(guī)范，從而提高患者的依從性和治愈率。

4.2 耐多藥結(jié)核患者的規(guī)范治療

耐多藥結(jié)核病患者治療過程中應(yīng)該嚴格按照藥敏實驗結(jié)果合理選擇藥物，用藥期間應(yīng)該定期檢測血藥濃度，及時發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，同時應(yīng)該堅持長期用藥的原則，以保證臨床治療效果[3,10]?？菇Y(jié)核藥物需要經(jīng)過各種酶代謝，酶的基因多態(tài)性決定了酶對藥物的代謝具有選擇性。不同種族、不同地區(qū)人群的藥物代謝酶的基因多態(tài)性與ADR以及臨床療效息息相關(guān)[11]。故根據(jù)藥敏結(jié)果選擇有效的抗結(jié)核藥物，制定個體化治療方案，已成為患者納入治療的前提。抗結(jié)核藥物經(jīng)吸收后，需要在靶部位達到一定濃度才能發(fā)揮作用，藥物濃度過高會增加藥物的毒性反應(yīng)；反之藥物濃度過低則可能誘發(fā)耐藥。本組19例患者在治療過程中沒有進行血藥濃度的監(jiān)測，和醫(yī)院沒有常規(guī)開展抗結(jié)核藥的TDM有關(guān)，由于患者存在個體差異，往往難以做到有針對性的療效判斷，所以在常規(guī)治療效果不佳時，應(yīng)申請進行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及患者情況及時調(diào)整給藥劑量來提高臨床療效。在和醫(yī)師的討論中，同時認識到個別基因可作為預測潛在藥物不良反應(yīng)的標志物，故通過基因篩查不良反應(yīng)高危人群具有可行性，這對及時調(diào)整個體化治療方案以獲得較好的治療效果具有重要意義。

4.3 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)及一般處理

臨床上治療耐多藥結(jié)核病的治療方案大多包括5種或5種以上的藥物聯(lián)合使用，且其療程長、劑量大，這些都是容易產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因。抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)如果處理不當，將直接影響患者對治療的依從性，使治療不能持續(xù)進行，最終導致治療失敗[12]。

4.3.1 藥物引起的胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常的處理一般來說，胃腸道反應(yīng)常出現(xiàn)在治療初期，以惡心、嘔吐、腹瀉最為常見。出現(xiàn)惡心、嘔吐時可把服藥時間改為餐后或睡前服用，同時送檢肝功能。若肝功能正常，可根據(jù)患者情況，在不影響療效情況下適當調(diào)整可疑藥物劑量；注意維持水電解質(zhì)平衡，及時補液。情形嚴重應(yīng)立即停用相關(guān)抗結(jié)核藥，暫時給予制酸藥對癥治療。出現(xiàn)腹瀉，常服用整腸生、蒙脫石散等治療，并送檢便常規(guī)，若便常規(guī)檢查正常，應(yīng)考慮是否與服用的抗結(jié)核藥物PAS有關(guān)。如患者不能耐受或癥狀得不到緩解，可停用相關(guān)藥物，并根據(jù)患者脫水情況酌情補液。腎功能異常，表現(xiàn)為尿酸增高和關(guān)節(jié)疼痛。對于輕度者要求患者多飲水即可，嚴重者給予停藥，同時給予別嘌呤醇或丙磺舒治療，抑制尿酸合成，促進尿酸排泄，并要求患者避免進食高嘌呤食品。肝功能異常主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，當?shù)陀谡Ｖ瞪暇€3倍，可繼續(xù)抗結(jié)核治療，必要時加強保肝治療，密切監(jiān)測肝功能。當轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上線3倍，停用相關(guān)抗結(jié)核藥物，給予短期適量激素及加強保肝治療，監(jiān)測肝功能。出現(xiàn)黃疸應(yīng)服用消退藥物茵梔黃口服液等。

4.3.2 其他少見情況的處理（1）出現(xiàn)視神經(jīng)損害，早期予以及時處理，使用大劑量維生素B類、復方丹參、硫酸鋅等輔助治療，情況嚴重如出現(xiàn)視物模糊、視野缺損、視力減退時需及時停用乙胺丁醇。（2）出現(xiàn)聽神經(jīng)損害，如患者只有耳鳴可調(diào)整用藥劑量。如患者癥狀無減退，應(yīng)停用相關(guān)藥物，給予多種維生素、ATP、氨基酸等營養(yǎng)神經(jīng)。（3）出現(xiàn)甲狀腺功能減退者，予以左旋甲狀腺素治療，抗結(jié)核藥品可以繼續(xù)使用，同時繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能。（4）出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，適當給予口服升白細胞藥物（利血生、沙酐醇等）作對癥治療，密切監(jiān)測末梢血象的變化，必要時調(diào)整治療方案。情形嚴重者應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物，及時對癥治療，排除血液系統(tǒng)疾患。（5）對出現(xiàn)藥物熱者，應(yīng)立即停用所有藥物。根據(jù)反應(yīng)輕重，給予激素或抗組胺藥物，補充液體，促進排泄等治療。（6）出現(xiàn)皮疹時無需停藥，可用氫化可的松乳膏局部應(yīng)用，口服抗組胺藥物脫敏，應(yīng)待癥狀完全消退、各臟器功能恢復正常方可重新開始治療。

4.4 藥學監(jiān)護要點

臨床耐多藥結(jié)核病治療過程中，通常是幾種藥物聯(lián)合使用，致藥物相互作用復雜，容易發(fā)生不良反應(yīng)。對此需要進行相應(yīng)的藥學監(jiān)護，及時發(fā)現(xiàn)并解決治療過程中的不良反應(yīng)。一般的藥學監(jiān)護要點：（1）掌握藥物藥理作用、不良反應(yīng)、配伍禁忌，合理選擇治療藥物；（2）在用藥過程中藥師進行全程督導，及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并通過專業(yè)知識分析原因；（3）找出原因后及時與醫(yī)師及患者進行溝通并提出自己的建議，必要時協(xié)助醫(yī)師重新調(diào)整治療方案；（4）為保證患者出院后治療的質(zhì)量，藥師應(yīng)指導、宣教患者正確合理用藥。

一方面，藥師為臨床提供安全、有效的治療監(jiān)護，能在第一時間判斷出ADR發(fā)生的因果關(guān)系，發(fā)揮藥學信息方面的優(yōu)勢，與醫(yī)師共同制定個體化治療方案，從而提高用藥的安全性。另一方面，藥師在臨床治療過程中加強藥學監(jiān)護，促進藥物合理使用，提高藥物治療效果；減少藥物不良反應(yīng)，預防藥源性疾病的發(fā)生；減少或避免不合理用藥，節(jié)約藥物資源，降低醫(yī)療費用，特別是對耐多藥結(jié)核病這種需長期用藥的患者，藥學監(jiān)護意義尤為重要。

[1] World Health Organization.Multidrug and extensively drug-resistant TB(M/XDR-TB)2010 global report on surveillance and response[J].Geneva:WHO,2010:17-149.

[2] 王宇.耐多藥肺結(jié)核防治管理工作方案[M].北京：軍事醫(yī)學科學出版社，2012：80.

[3] World Health Organization.Guidelines for the programmatic management of drug-resistent tuberculosis emergency update 2008[J].Geneva:WHO,2008:75-82.

[4] 舒向榮，吳劍涓.耐多藥結(jié)核病和嚴重耐多藥結(jié)核治療進展[J].天津藥學，2011，1（23）：44-6.

[5] Routledge PAO,Mahony MS,Woodhouse KW.Adverse drug reactions in elderly pations[J].Br J Clin Pharmacol,2004,57(2):121-6.

[6] 孫碧慧，趙安貴.常用抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)監(jiān)測前瞻性研究[J].中國醫(yī)學導報，2012，9（19）：155-6.

[7] 石富國，古明，馬世平.一線主要抗結(jié)核藥不良反應(yīng)分布特點的文獻分析[J].中國藥物警戒，2011，8（7）：434-7.

[8] 劉金玲，姜麗萍，李偉，等.53例耐多藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況及處理[J].當代醫(yī)學，2012，18（2）：75-6.

[9] 馬慧芬，孔鵬，孟慶躍.耐多藥肺結(jié)核治療管理模式現(xiàn)狀[J].醫(yī)學與哲學，2012，33（455）：74-5.

[10] M Berry,O M Kon.Multidrug-and extensively drugresistant tuberculosis:an emerging threat[J].Eur Respir Rev,2009,18:114,195.

[11] 許瑞，劉亞敏，郭振勇.基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物致肝損害易感性研究進展[J].北京醫(yī)學，2012，34（9）：846-7.

[12] 馬玙，朱莉貞，潘毓萱.結(jié)核病學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：832.

Pharmaceutical Care in 19 Cases of MDR-TB Patients from the China Global Fund TB Program

WEI Run-xin1,LI Min2
1Jiangsu Taizhou People's Hospital,Taizhou,225300;
2College of Pharmacy,Nanjing Medical University,210029

Pharmaceutical care was carried out in 19 cases of multidrug-resistant tuberculosis(MDRTB)patients to improve treatment effect.In the 19 patients,12 cases had different degree of ADR;In 6 patients using capreomycin,4 cases had hypokalemia;In 7 patients using aminosalicylic acid,5 cases had diarrhea;The 2 patients using cycloserine had psychiatric symptoms caused by drugs.Pharmacists carried out general or intensive pharmaceutical care for these patients.In conclusion,pharmaceutical care can improve patient compliance and reduce the incidence of ADR,which should become an important part of MDR-TB treatment.

Multidrug-resistant tuberculosis(MDR-TB);Pharmaceutical care;Adverse drug reaction (ADR);Compliance

R969.3

A

1673-7806（2014）02-163-05

2012年中國全球基金耐多藥結(jié)核病實施項目

魏潤新，男，主任醫(yī)師 E-mail:wyawrx_01@sina.com

2014-02-21

2014-03-07