馬進(jìn)寶 馬婷婷 任斐 楊虹

中國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，WHO[1]報告估算2017年我國結(jié)核病患者約89萬例，其中耐多藥結(jié)核病患者約7.3萬例。目前耐藥結(jié)核病治療主要是以化學(xué)治療為主，《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[2]指出氨基糖甙類及卷曲霉素在耐多藥結(jié)核病治療中療效明確，在治療方案制定中第一步要選取注射類抗結(jié)核藥品中的一種，在阿米卡星和卷曲霉素均敏感時，考慮到藥品不良反應(yīng)和患者依從性建議直接選用卷曲霉素。WHO[3]于2016耐藥結(jié)核病治療指南中亦提出，在耐多藥方案中使用氨基糖甙類藥品能夠增加治療成功率。雖然2019年WHO[4]耐多藥結(jié)核病治療指南中剔除了卷曲霉素，但我國2019年發(fā)布的《耐多藥結(jié)核病短程治療中國專家共識》[5]中仍推薦在短程方案中使用卷曲霉素；另外考慮我國貝達(dá)喹啉、利奈唑胺等藥品獲取困難，氨基糖苷類可能仍是治療耐多藥結(jié)核病的重要藥品。卷曲霉素引起低鉀血癥在臨床較為多見，繆昌東等[6]報道卷曲霉素引起低鉀血癥發(fā)生率為75%(21/28)。這使患者生活質(zhì)量及治療依從性下降，部分患者因難以糾正的低鉀血癥而停用卷曲霉素，嚴(yán)重低鉀血癥甚至可能導(dǎo)致患者死亡[7]。本研究通過分析56例卷曲霉素引起低鉀血癥的特點(diǎn)、轉(zhuǎn)歸及影響因素，為臨床使用卷曲霉素引起低鉀血癥的發(fā)現(xiàn)、預(yù)防及治療提供依據(jù)。

資料和方法

一、研究對象

選取2016年1月至2018年1月就診于西安市胸科醫(yī)院耐藥結(jié)核科，經(jīng)BACTEC MGIT 960液體培養(yǎng)藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)確診為耐多藥肺結(jié)核，并在治療方案中含卷曲霉素的患者168例，排除其中因聽力減退停用卷曲霉素及失訪患者39例，共129例納入分析，其中因卷曲霉素引起低鉀血癥56例(43.4%)(低鉀組)，未發(fā)生低鉀血癥73例(56.6%)(非低鉀組)；男∶女=2.5∶1，最小年齡13歲，最大年齡65歲，中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]為31(23,46)歲。

二、治療藥品及劑量

體質(zhì)量≥55 kg者靜脈滴注硫酸卷曲霉素1000 mg/d，體質(zhì)量<55 kg者靜脈滴注硫酸卷曲霉素750 mg/d；余治療藥品根據(jù)不同藥敏結(jié)果按《耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015) 》[2]制定，方案為：6Cm-Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z/18Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z,其中Cm：卷曲霉素、Lfx：左氧氟沙星、Mfx：莫西沙星、Pto：丙硫異煙胺、PAS：對氨基水楊酸鈉、E：乙胺丁醇、Cs：環(huán)絲氨酸、Z：吡嗪酰胺)。注射用硫酸卷曲霉素為浙江海正藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，0.75 g/支。

三、低鉀血癥診斷

按《診斷學(xué)》[8]將低鉀血癥分為：輕度低鉀(3.0 mmol/L≤K+<3.5 mmol/L),中度低鉀(2.5 mmol/L≤K+<3.0 mmol/L)，重度低鉀(K+<2.5 mmol/L)。

四、低鉀血癥與使用卷曲霉素的關(guān)聯(lián)性判斷

(1)低鉀血癥發(fā)生與使用卷曲霉素的時間順序合理；(2)排除原有疾病或使用會引起低鉀血癥的藥品如利尿藥，并發(fā)胃腸道基礎(chǔ)疾病影響[9]。滿足上述2個條件則認(rèn)為低鉀血癥為卷曲霉素引起。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計量資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計量資料以四分位數(shù)[M(Q1,Q3)]表示，采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。影響因素分析采用多因素logistic回歸分析，α入=0.05，α出=0.05。

結(jié) 果

一、低鉀血癥發(fā)生情況

低鉀組患者的血清鉀為2.28～3.48 mmol/L,平均(3.05±0.34) mmol/L。低鉀血癥以輕度低鉀為主[69.6%(39/56)]；中度低鉀占23.2%(13/56)、重度低鉀占7.2%(4/56)。

二、低鉀血癥發(fā)生時間

在卷曲霉素使用6個月的時間中，都有低鉀血癥發(fā)生，主要發(fā)生在化療后2～16周，共發(fā)生50例，占89.3%；4例重度低鉀血癥患者中3例重度低鉀血癥患者在第2周開始出現(xiàn)低鉀，經(jīng)補(bǔ)鉀治療分別于第10、19、8周出現(xiàn)重度低鉀血癥，1例在第8周出現(xiàn)重度低鉀血癥。

三、補(bǔ)鉀治療后轉(zhuǎn)歸

56例低鉀血癥患者，根據(jù)低鉀程度給予靜脈或口服補(bǔ)鉀，經(jīng)治療后52例得以糾正，可繼續(xù)使用卷曲霉素治療，但其中19例患者需維持口服補(bǔ)鉀；4例患者出現(xiàn)重度低鉀血癥，經(jīng)補(bǔ)鉀及補(bǔ)鎂治療后難以糾正，最終停用卷曲霉素后，患者血清電解質(zhì)逐漸恢復(fù)正常。

四、 影響卷曲霉素引起低鉀血癥的危險因素分析

將兩組患者性別、年齡、治療前痰菌情況、初復(fù)治情況、治療前體質(zhì)量指數(shù)BMI、并發(fā)糖尿病、并發(fā)肝炎、治療期間出現(xiàn)肝功能損傷及腎功能損傷等計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，治療次數(shù)、患病時間，治療前血紅蛋白、血清總蛋白、血清白蛋白等計量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)。結(jié)果顯示年齡、BMI、并發(fā)糖尿病、血清白蛋白4項指標(biāo)對是否引起低鉀血癥有影響(表1)；因考慮低鉀血癥可能與腎功能損傷有關(guān)，將治療期間腎功能損傷及上述4個變量納入多因素logistic回歸分析(賦值見表2),發(fā)現(xiàn)并發(fā)糖尿病、低白蛋白與卷曲霉素引起低鉀血癥密切相關(guān)(表3)。

表1 卷曲霉素引起低鉀血癥的單因素分析

注括號外數(shù)值為患者例數(shù)；a：括號內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”；b:括號內(nèi)數(shù)值為“比率(%)”

表2 卷曲霉素引起低鉀血癥影響因素(變量)賦值表

表3 卷曲霉素引起低鉀血癥的多因素logistic回歸分析

討 論

本次研究發(fā)現(xiàn)卷曲霉素引起低鉀血癥的發(fā)生率較高(43.4%)，略低于Arnold等[10]報道的61%，高于Shin 等[11]報道的33.2%。其發(fā)生率不同可能與卷曲霉素使用時間、聯(lián)合用藥、人種不同有關(guān)。另外，筆者發(fā)現(xiàn)低鉀血癥可以發(fā)生在使用卷曲霉素的任何時間段，因此認(rèn)為在使用卷曲霉素時需全程密切監(jiān)測電解質(zhì)；《耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[2]建議使用卷曲霉素時電解質(zhì)監(jiān)測頻率為1次/月；但Shean等[7]研究認(rèn)為，在使用卷曲霉素的前2個月至少每2周復(fù)查1次電解質(zhì)，后續(xù)每月復(fù)查1次電解質(zhì)。本次研究有3例患者重度低鉀血癥發(fā)生在第8周左右，因此在前2個月應(yīng)每2周復(fù)查1次電解質(zhì)，以便及時發(fā)現(xiàn)重度低鉀血癥。

本研究發(fā)現(xiàn)卷曲霉素導(dǎo)致的低鉀血癥多為輕度或中度，大部分低鉀患者經(jīng)補(bǔ)鉀治療后能夠恢復(fù)正常并繼續(xù)使用卷曲霉素，僅4例患者因難以糾正的重度低鉀血癥最終停用卷曲霉素，結(jié)果與文獻(xiàn)報道[6，10,12]基本一致。因此，筆者認(rèn)為對于輕、中度低鉀血癥在補(bǔ)鉀基礎(chǔ)上繼續(xù)使用卷曲霉素是安全的，但是必須密切監(jiān)測電解質(zhì)；因考慮低鉀血癥越重引起心電圖異常的可能性越大[13]，對于難以糾正的重度低鉀血癥應(yīng)及時停用卷曲霉素。

卷曲霉素引起低鉀血癥的機(jī)制目前尚不是很明確， Holmes等[14]認(rèn)為可能與繼發(fā)性醛固酮增多有關(guān)；而Bell等[15]考慮可能因卷曲霉素誘導(dǎo)了上皮細(xì)胞酶缺乏從而導(dǎo)致了腎小管的損傷，繼而引起了電解質(zhì)紊亂。筆者對可能影響卷曲霉素引起低鉀血癥的因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示并發(fā)糖尿病、低蛋白血癥與卷曲霉素引起低鉀血癥密切相關(guān)。

并發(fā)糖尿病與卷曲霉素引起低鉀血癥密切相關(guān)的原因可能是：(1)卷曲霉素引起低鉀血癥可能與其引起腎小管損傷有關(guān)，而糖尿病也能引起腎小管損傷[16]，糖尿病患者在使用卷曲霉素治療時更易出現(xiàn)腎小管損傷，從而增加低鉀血癥發(fā)生；(2)糖尿病容易并發(fā)低鎂血癥[17]，卷曲霉素可能引起醛固酮增多，使鎂的濃度進(jìn)一步下降，導(dǎo)致低鉀血癥發(fā)生風(fēng)險增加。李慧等[18]對抗結(jié)核藥品引起不良反應(yīng)進(jìn)行危險因素分析，認(rèn)為糖尿病可以增加藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，因此對于糖尿病患者應(yīng)積極控制血糖以減少腎功能損傷及電解質(zhì)紊亂的發(fā)生，另外對于使用卷曲霉素的糖尿病患者應(yīng)增加腎功能、電解質(zhì)監(jiān)測的頻率。

低白蛋白與卷曲霉素引起低鉀血癥密切相關(guān)，考慮是因?yàn)椋?1)在血漿中血漿蛋白不同程度地與卷曲霉素進(jìn)行可逆性結(jié)合，當(dāng)體內(nèi)白蛋白減少，血漿中游離卷曲霉素增多，進(jìn)而增加其不良反應(yīng)[19]；(2)有報道表明，白蛋白降低的營養(yǎng)不良患者對藥品耐受性差，易出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)[20]。呂菁等[21]研究結(jié)果顯示，結(jié)核病患者較健康人白蛋白明顯減低；另外營養(yǎng)不良是抗結(jié)核藥品所致肝功能損傷的危險因素[22]。因此，對于MDR-TB患者應(yīng)盡快糾正低蛋白血癥，以減少藥品不良反應(yīng)發(fā)生。

本次研究對卷曲霉素引起低鉀血癥的臨床特點(diǎn)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示卷曲霉素治療MDR-TB引起的低鉀血癥發(fā)生率較高，但經(jīng)過補(bǔ)鉀治療大部分患者仍能繼續(xù)使用卷曲霉素；另外，本研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)糖尿病、低蛋白血癥與卷曲霉素引起低鉀血癥密切相關(guān)，對于存在這些并發(fā)癥的患者應(yīng)增加電解質(zhì)監(jiān)測的頻率。

高萍[23]研究認(rèn)為老年患者在抗結(jié)核治療中更易出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，本次研究發(fā)現(xiàn)3例60歲以上患者均出現(xiàn)低鉀血癥，但最終未能得出年齡為危險因素的結(jié)論，考慮可能與本次研究中老年患者樣本量小有關(guān)。一項來自南非的研究顯示，HIV感染可能導(dǎo)致抗結(jié)核藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[24]，因本次研究僅有1例HIV患者，所以未能進(jìn)一步分析。另外，本次研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)糖尿病是危險因素之一，但不足的是對于其血糖控制是否良好及降糖方法未做統(tǒng)計。再則由于對卷曲霉素引起低鉀血癥關(guān)聯(lián)性判斷存在一定主觀性，可能導(dǎo)致結(jié)果與真實(shí)水平有一定偏倚。