邢健生綜述，白志明審校

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院泌尿外科，海南海口 570208)

·綜述·

MSCs治療慢性腎臟病的新認(rèn)知及進(jìn)展

邢健生綜述，白志明審校

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院泌尿外科，海南?？?570208)

慢性腎臟病已逐漸成為影響公眾健康的社會問題，盡管在支持療法上有所進(jìn)展，但患病率和死亡率仍不斷升高。以間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）為基礎(chǔ)的治療對炎性組織及損傷組織有效，且無明顯副作用及并發(fā)癥，可能成為治療慢性腎臟病的新選擇。MSCs能“歸巢”到損傷腎組織，通過旁分泌或自分泌一些細(xì)胞因子、生長因子、趨化因子等起到保護腎功能作用。本文總結(jié)了MSCs發(fā)揮腎臟保護功能的6個不同機制，重點介紹了MSCs發(fā)揮抗腎纖維化作用的機制，并闡述了影響MSCs向損傷腎組織“歸巢”的因素及不同來源干細(xì)胞對損傷腎組織治療間的差異。目前的臨床研究主要涉及MSCs對腎移植后的治療，而與慢性腎臟病相關(guān)的研究甚少；后期需要更多關(guān)于MSCs治療慢性腎臟病有效性的研究，以確保后期臨床應(yīng)用的安全。

MSCs；慢性腎臟??；腎纖維化；歸巢；臨床研究

慢性腎臟病(CKD)已逐漸成為影響公眾健康的社會問題，且發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈持續(xù)增長趨勢；并隨著人口老齡化、糖尿病、肥胖和高血壓等患患者數(shù)的增加而進(jìn)一步升高；臨床上主要以支持治療為主，包括補液控制、抗氧化、維持動脈壓、利尿等；如未得到及時有效治療，最終將發(fā)展為終末期腎衰竭(ESRD)。本文在簡要闡述CKD發(fā)病機制的基礎(chǔ)上，重點對MSCs發(fā)揮抗腎纖維化作用的機制、影響MSCs向損傷腎組織“歸巢”的因素及不同來源干細(xì)胞對損傷腎組織治療間的差異等進(jìn)行綜述。

1 CKD的發(fā)病機制

凡能造成腎實質(zhì)漸進(jìn)性破壞的疾病均可引起CKD。各種急慢性疾病可通過炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、缺血、尿路梗阻、大分子沉積等多種機制，造成腎實質(zhì)漸進(jìn)性破壞，最終導(dǎo)致不可逆性腎損傷。

1.1 腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化腎小球疾病是臨床上最重要的腎臟疾患，其共同特征為系膜細(xì)胞過度生長和細(xì)胞外基質(zhì)過分沉積。系膜細(xì)胞是調(diào)節(jié)GFR的主要因素，其病變可導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管毛細(xì)血管閉塞及GFR下降。高血壓病、腎小球毛細(xì)血管壓升高、脂質(zhì)代謝紊亂、促炎細(xì)胞因子及生長因子上調(diào)、腎小球細(xì)胞內(nèi)血小板浸潤、腎小球系膜細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)成分聚集等都參與了腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。

1.2 慢性缺氧及腎小管間質(zhì)性損傷慢性缺氧及腎小管間質(zhì)損傷是ESRD的最后共同通路。缺氧時，腎素-血管緊張素系統(tǒng)局部激活，血管緊張素Ⅱ升高，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)缺氧。此外，缺氧自身也是一種促纖維化因子，可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化，進(jìn)一步加重腎臟纖維化和慢性缺氧，構(gòu)成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致ESRD。此外，氧化應(yīng)激阻礙腎小管細(xì)胞對氧的利用，同時代謝需求增加，腎臟相對缺氧；腎性貧血妨礙了氧運輸，血紅蛋白每減少1 g/dl，發(fā)生ESRD的相對風(fēng)險平均增加11%。

缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)是一類介導(dǎo)缺氧適應(yīng)性反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，能激活許多缺氧反應(yīng)性基因的表達(dá)。氧誘導(dǎo)的羥化酶是調(diào)節(jié)HIF-1的主要途徑。HIF-1是促紅細(xì)胞生成素(EPO)的主要調(diào)控者，而腎臟又是EPO的主要產(chǎn)生場所。缺氧時，脯氨酸羥化酶功能喪失，不能使HIF-1α亞單位羥基化，HIF表達(dá)增加；后者上調(diào)結(jié)締組織生長因子(CTGF)等，促使腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化。

2 MSCs與再生醫(yī)學(xué)

MSCs首先從骨髓中發(fā)現(xiàn)；隨后的研究表明，MSCs是一類貼壁生長，在體外顯示出成纖維細(xì)胞樣生長的具有多能分化潛能的中胚層系細(xì)胞；可在體外誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等。MSCs表達(dá)許多細(xì)胞表面標(biāo)記物，如CD44、CD73、CD90等；而不表達(dá)CD31、CD14及HLA-DR等。

MSCs可從多種組織中獲得，包括骨髓、脂肪組織、胎盤、臍帶血等。研究發(fā)現(xiàn)MSCs能發(fā)揮類似血管周細(xì)胞作用，具有保持組織穩(wěn)態(tài)、穩(wěn)定血管的作用；此外，MSCs還能“歸巢”到損傷腎組織，通過旁分泌及自分泌作用參與機體免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、促血管生成及抗纖維化等發(fā)揮腎臟保護作用[1]。

動物實驗和有限的臨床研究表明：MSCs不僅對炎癥性疾病，如移植后免疫反應(yīng)、多發(fā)性硬化癥、成骨不全等治療有效[2]；而且對慢性腎損傷亦有治療作用。MSCs可能是治療CKD的一種創(chuàng)新、有效、費用低廉的治療方法。

3 MSCs發(fā)揮腎臟保護作用的機制

2004年，Morigi等[3]第一次描述了MSCs能“歸巢”到損傷腎組織，發(fā)揮促進(jìn)腎結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在腎損傷小鼠中注入骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSC)后，BM-MSC主要“歸巢”到鄰近腎小管周圍損傷部位，而不是在腎小管上皮；這表明BM-MSC并不是直接分化成腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)受損腎組織。隨后研究表明MSCs主要通過旁分泌或自分泌一些細(xì)胞因子及趨化因子，調(diào)控細(xì)胞間相互聯(lián)系；發(fā)揮抗炎、促血管生成、刺激內(nèi)源性祖細(xì)胞、抗凋亡、抗纖維化、抗氧化、促細(xì)胞重組等功能[1，4-12]。

4 MSCs抗腎纖維化作用

腎纖維化主要發(fā)生在CKD；MSCs能夠分泌、上調(diào)或下調(diào)一些細(xì)胞因子，如FGF-2、HGF、腎上腺髓質(zhì)素等，發(fā)揮抗纖維化作用。最新研究表明，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子1(snail1)與腎纖維化的發(fā)生密切相關(guān)；腎小管上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化能反應(yīng)腎移植后小管上皮細(xì)胞功能的丟失及纖維化的程度[13]。

一項在大鼠CKD實驗?zāi)Ｐ偷难芯恐邪l(fā)現(xiàn)，MSCs通過上調(diào)主要的抗纖維化因子，如HO-1、BMP-7、Smad7及HGF等起到減少腎纖維化作用。此外，MSCs還參與纖維化形成通路的調(diào)控，包括上調(diào)E-cadherin；下調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)標(biāo)志物，如膠原蛋白(Collagen)、纖維連接蛋白(Fibronectin)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制-1(Timp-1)及上皮細(xì)胞-干細(xì)胞過度標(biāo)志物α-SMA、FSP-1、Vimentin等[14]。

研究發(fā)現(xiàn)給單側(cè)輸尿管梗阻小鼠模型中注入MSCs后出現(xiàn)腎功能紊亂的減輕和腎小管細(xì)胞的再生；未注射組小鼠的腎臟體積在第六周縮小，然而MSCs注射組體積正常，且細(xì)胞外基質(zhì)沉著、FSP-1及collagen均減少(后兩者是纖維化標(biāo)志)。另一組實驗中，將MSCs注入梗阻6周后已形成腎纖維化的小鼠中；發(fā)現(xiàn)腎功能參數(shù)提高；腎纖維化減輕，包括纖維化標(biāo)記物，如Collagen和Vimentin等的降低[15]。其他CKD模型中也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果：MSCs通過減少纖維化標(biāo)記物，如α-SMA、FSP-1、Collagen；減少腎臟保護因子，如HGF、VEGF等過度表達(dá)[7]，起到抗纖維化作用。有研究將MSCs注射到5/6腎切除的CKD小鼠的腎被膜下，在第15天及第30天時未注射組出現(xiàn)持續(xù)性高血壓；而注射組癥狀減輕；此外，相似的研究表明腎小球硬化指數(shù)明顯減少，在MSCs注入后的第30天，腎功能明顯提高。

HGF在MSCs抗纖維化機制中起主要作用。研究表明，將基因改造后過度表達(dá)HGF的MSCs注射到單側(cè)輸尿管梗阻動物體內(nèi)；與未轉(zhuǎn)染組相比，實驗組出現(xiàn)α-SMA表達(dá)的明顯減少[16]。

研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及其抑制劑(TIMP)間的平衡對MSCs發(fā)揮抗腎纖維化亦起重要作用[17]，MSCs可能通過產(chǎn)生內(nèi)源性的HGF及FGF-2對腎纖維化起修復(fù)作用。

然而，MSCs發(fā)揮抗纖維化的機制還未完全闡明，臨床上用于慢性，終末期腎臟病治療之前，還需更多MSCs在腎纖維化中作用的研究(見圖1)。

圖1 與MSCs發(fā)揮腎臟保護作用有關(guān)的細(xì)胞因子[1,4-13,15-16,18]

5 不同來源的MSCs及最佳劑量

在腎損傷小鼠中注入BM-MSC后，細(xì)胞“歸巢”到損傷組織，明顯增加了初始腎小管細(xì)胞的活性，這種干細(xì)胞局部促發(fā)引起的腎細(xì)胞增殖是腎修復(fù)的關(guān)鍵步驟。將人BM-MSC注入順鉑誘導(dǎo)的非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷(NOD/SCID)腎損傷小鼠中發(fā)現(xiàn)，以5×105/只的劑量能起到最佳療效，而且沒有明顯副作用。雖然BM-MSC“歸巢”到損傷腎組織的數(shù)量有限，但和注射生理鹽水組比較，能保護腎功能和腎小管的完整性，延長動物生存期，見表1。

為了獲取新的更易來源的MSCs，源自胎盤組織(hAD)的細(xì)胞也被研究。給NOD/SCID的腎損傷小鼠注射人胎盤組織干細(xì)胞(hAD-MSC)，在第4天出現(xiàn)血尿素氮、腎小管管型、核碎裂、壞死等明顯改善。也有研究源自人臍帶血(hCG)和羊水(hAF)的干細(xì)胞；人臍帶血干細(xì)胞(hCB-MSC)與BM-MSC有共同的形態(tài)學(xué)特征、免疫表型、多分化潛能；然而，hCB-MSC高表達(dá)金屬蛋白酶、血管生成及基質(zhì)重構(gòu)的基因。給NOD/SCID的腎損傷小鼠以5×105/只的劑量注射hCB-MSC，出現(xiàn)腎功能的緩解和腎小管損傷的減輕；然而，與BM-MSC相比，hCB-MSC能明顯延長動物的生存期。人羊水來源干細(xì)胞(hAFS)與胚胎干細(xì)胞及成體干細(xì)胞一樣，具有高可塑性和高分化潛能，表達(dá)胚胎干細(xì)胞的標(biāo)志物如OCT4；及MSCs的標(biāo)志物如：CD90、CD44等。給NOD/SCID的腎損傷小鼠注射hAFS細(xì)胞，也出現(xiàn)腎功能的提高和腎小管損傷的減輕。與BM-MSC比較，hAFS對生存期的影響更大。這些實驗結(jié)果表明hCB-MSC、hBM-MSC及hAFS對腎損傷有治療潛能；但三者之間的差異及最佳劑量效益還需要更多的研究證實(見表1)。

表1 不同來源的干細(xì)胞對實驗小鼠腎損傷的影響[20-22]()

表1 不同來源的干細(xì)胞對實驗小鼠腎損傷的影響[20-22]()

注：a順鉑注射后4 d；b順鉑注射后7 d。

此外，在腎移植中的臨床試驗表明，注入自體或同種異體MSCs時患者耐受均良好。至于自體或同種異體干細(xì)胞的安全問題，包括瞬時致炎作用、機會性感染、對癌癥的影響及同種抗體的誘導(dǎo)等，動物模型表明：自體干細(xì)胞能更有效的預(yù)防或治療早期移植并發(fā)的炎癥反應(yīng)，并可降低急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險[19]。

6 MSCs向損傷腎組織“歸巢”

盡管大量研究表明MSCs治療能改善腎損傷，但細(xì)胞向損傷組織的低“歸巢”率和在損傷組織的低存活率可能會降低這種潛在作用。

6.1 影響“歸巢”的細(xì)胞因子MSCs向受損組織的“歸巢”受許多趨化因子調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，在持續(xù)性腎損傷中基質(zhì)細(xì)胞源性因子(SDF-1)的表達(dá)上調(diào)，SDF-1/CXCR4軸在MSCs“歸巢”過程中起關(guān)鍵作用[23-24]；另一個重要因素是MSCs表達(dá)的CD44，后者和透明質(zhì)酸(HA)相互作用，亦可調(diào)節(jié)MSCs的“歸巢”；研究發(fā)現(xiàn)CD44敲除的BM-MSC沒有向損傷腎組織“歸巢”的能力[25]；這表明CD44/HA通路在MSCs的“歸巢”中起作用。向順鉑誘導(dǎo)的腎損傷小鼠中注入體外IGF-1預(yù)處理過的BM-MSC后發(fā)現(xiàn)，MSCs的運動和“歸巢”活力增加；且MSCs與IGF-1共培養(yǎng)時，CXCR4在細(xì)胞的表達(dá)增加，這也是BM-MSC“歸巢”活力增強，對氧化損傷敏感性降低的主要原因之一[23]。

研究發(fā)現(xiàn)組織損傷微環(huán)境自身可以促進(jìn)MSCs的“歸巢”，EPO干預(yù)后效果更佳；其機制可能與SDF-1水平增加及SDF-1/CXCR4軸下游的信號蛋白MAPK的磷酸化有關(guān)[26]。最近，白志明等利用小動物活體光學(xué)成像技術(shù)(IVIS)在右側(cè)輸尿管梗阻小鼠模型中追蹤到熒光標(biāo)記的MSCs向損傷腎組織“歸巢”現(xiàn)象；為目前國內(nèi)外研究MSCs“歸巢”提供了最直接證據(jù)，并發(fā)現(xiàn)“歸巢”后的MSCs能修復(fù)腎纖維化[27]。

6.2 MSCs移植方式MSCs移植方式也會影響“歸巢”。李金東[28]在可復(fù)性小鼠UUO模型研究中發(fā)現(xiàn)：MSCs早期“歸巢”率及有效率由高到低依次為包膜下組、腎動脈組、尾靜脈組；且靜脈移植組中，左側(cè)受損腎臟的“歸巢”率明顯大于右側(cè)；然而程慶[29]在小鼠MSCs包膜下移植對梗阻性腎病影響的研究中發(fā)現(xiàn)包膜下注射短期內(nèi)可造成明顯的炎性反應(yīng)加重；隨后，李東輝等[30]在BMSCs移植修復(fù)小鼠輸尿管損傷的方法學(xué)研究中進(jìn)一步表明經(jīng)腎動脈移植的MSCs對治療輸尿管梗阻性疾病也是一種高效的移植方式；這些數(shù)據(jù)對后續(xù)在體外大動物(如豬、猴)實驗中研究MSCs治療梗阻性腎病時移植方式的選擇提供了參考，見表2。

表2 MSCs發(fā)揮腎臟保護作用及影響“歸巢”的細(xì)胞因子[12,16-17,31-34]

7 臨床研究

MSCs治療慢性腎臟病的潛能已被廣泛研究。然而，MSCs及其衍生的細(xì)胞因子發(fā)揮腎臟保護作用的具體調(diào)控機制還未完全闡明；此外，雖然MSCs有靶向“歸巢”到損傷腎組織的潛能，但MSCs的長期有效“歸巢”很少發(fā)生，趨化因子預(yù)處理后干細(xì)胞的安全性研究甚少；這些都將限制其在臨床上的應(yīng)用。

人類臨床實驗中，MSCs首先用于抑制腎移植后的免疫治療；研究發(fā)現(xiàn)MSCs并不比相同劑量的免疫抑制劑有效，但MSCs聯(lián)合低劑量的免疫抑制劑能更快的改善腎小球濾過率，且MSCs能控制移植后的炎癥和纖維化[35]；因此，MSCs治療可減少免疫抑制劑的劑量及藥物的副作用[36]。

臨床上，有潛在慢性腎疾病、高齡、糖尿病及充血性心衰的患者術(shù)后急性腎功能衰竭的風(fēng)險增高。一項針對開胸術(shù)后患者的臨床實驗表明：由于以上潛在因素，給這些患者多次注射同種異體MSCs，且劑量不斷增加；與非注射組比較，實驗組患者在16個月內(nèi)腎功能保存完好，所有患者均不需血液透析，住院時間和再入院率減少了40%，且沒有發(fā)現(xiàn)任何與這種新療法有關(guān)的副作用；然而對照組有20%發(fā)展成急性腎衰竭[37]。該研究并未涉及MSCs的狀態(tài)，但有研究表明：新鮮或冷凍的MSCs對腎臟病的療效無明顯差異[38]。

盡管大量實驗數(shù)據(jù)表明在各種急慢性腎損傷中，MSCs的修復(fù)效益高于靶向藥物治療，但是目前的臨床前研究有限，且大多以小動物為主，來自大動物(如豬、猴)的研究甚少。海口市泌尿外科研究所白志明課題組正在進(jìn)行的五指山豬BM-MSC與梗阻性腎病的研究可能為下一步臨床應(yīng)用提供可靠的依據(jù)。

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R692

A

1003—6350（2014）12—1794—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.12.0695

2014-04-11)

海口市重點科技計劃項目（編號：?？乒ば臶2010]325號）

白志明。E-mail：HKBZM59@aliyun.com