湯穎，全會(huì)標(biāo)，高勇義

（海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570311）

甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療初診2型糖尿病的效果觀察

湯穎，全會(huì)標(biāo)，高勇義

（海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 海口 570311）

目的觀察甘精胰島素聯(lián)合用藥治療初診2型糖尿病的療效及安全性。方法將初診為2型糖尿病的患者118例單用二甲雙胍(1.0 g/d)治療4周后，對(duì)血糖控制效果不顯著的患者選為觀察對(duì)象，將102例觀察對(duì)象隨機(jī)分為三組，甲組36例應(yīng)用甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療，乙組32例應(yīng)用甘精胰島素與吡格列酮聯(lián)合治療，丙組34例則應(yīng)用甘精胰島素與二甲雙胍和吡格列酮三藥聯(lián)合治療，各組治療隨訪12周，治療前后檢測(cè)FPG、2 hPG、HbA1c，TC、TG、LDL-C、HDL-C指標(biāo)，觀察三組患者的FPG達(dá)標(biāo)時(shí)間、甘精胰島素日用量和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果共觀察102例，其中男性53例，女性49例，三組患者的年齡、性別、身高體重指數(shù)(BMI)均衡性較好，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。三組患者經(jīng)聯(lián)合用藥治療后FPG全部達(dá)標(biāo)；2 hPG、HbA1c較治療前均有明顯下降，HbA1c除丙組達(dá)標(biāo)外，甲組和乙組只有部分患者達(dá)標(biāo)，各組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。三組患者的BMI均較治療前有所增加，但增長(zhǎng)幅度不大，組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。甲組FPG達(dá)標(biāo)所需時(shí)間為(15.55±2.17)d，乙組為(15.91±2.28)d，丙組為(15.23±1.91)d，各組間兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。甲組的甘精胰島素日均用量為(14.68±1.28)U，乙組為(15.13±1.49)U，丙組為(14.21±1.19)U，各組間兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。三組患者用藥后均未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，無(wú)肝腎功能損害；有6例初服二甲雙胍者稍感上腹不適，數(shù)日后癥狀自行消失；有5例患者稍有浮腫，經(jīng)治療后浮腫消退。結(jié)論初診2型糖尿病患者及早使用甘精胰島素聯(lián)合用藥治療能有效控制病情，三藥聯(lián)合效果優(yōu)于二藥聯(lián)合。

甘精胰島素；聯(lián)合用藥；初診；2型糖尿病

甘精胰島素是一種在中性pH值中溶解度低的人胰島素類似物，同人胰島素作用極為相似。藥理學(xué)研究表明，靜脈注射等劑量的甘精胰島素和人胰島素其效價(jià)是相同的。預(yù)混胰島素和甘精胰島素均為中國(guó)(2010年版)2型糖尿病(T2DM)防治指南中推薦的口服降糖藥(OADs)，是血糖控制效果不佳、血糖控制不達(dá)標(biāo)者使用胰島素起始治療的方式。當(dāng)前使用預(yù)混胰島素治療初診2型糖尿病為主導(dǎo)地位，然而治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，隨著治療血糖被控制后，許多患者難以堅(jiān)持每天需兩次注射預(yù)混胰島素的治療，以致血糖升高復(fù)發(fā)。能否使用劑次少、易操作的胰島素，既能有效控制血糖，又能降低血糖升高反彈的發(fā)生率，提高患者依從性，是臨床醫(yī)務(wù)人員和患者共同期盼的事。2012年海南省人民醫(yī)院進(jìn)行了甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍或/和吡格列酮治療初診2型糖尿病療效觀察的研究。為進(jìn)一步探討甘精胰島素聯(lián)合用藥的效果，筆者選取我院2013年初診2型糖尿病患者，再次進(jìn)行了試驗(yàn)觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年1～12月海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的初診T2DM患者102例。所有患者的診斷均符合WHO 1999年頒布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，肝、腎功能正常，無(wú)酗酒、吸毒史，無(wú)急性合并癥、嚴(yán)重感染，排除孕婦、哺乳期婦女及嚴(yán)重心肺功能不全、胃腸疾病患者。

1.2 抽樣與分組本課題研究采取病例對(duì)照方法。采用開放、藥物平行對(duì)照試驗(yàn)，觀察對(duì)象確保均衡，即性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)基本相當(dāng)。觀察對(duì)象入選后按照隨機(jī)的原則將其分為甲、乙、丙三組。觀察對(duì)象先僅用二甲雙胍(1.0 g/d)治療4周，選其中對(duì)血糖控制效果不佳[空腹血糖(FPG)＞8 mmol/L、餐后2 h血糖(2 hPG)＞12 mmol/L]的102例患者按照病例就診時(shí)間隨機(jī)分組觀察。甲組應(yīng)用甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療，共36例；乙組應(yīng)用甘精胰島素聯(lián)合吡格列酮治療；共32例；丙組應(yīng)用甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍和吡格列酮治療，共34例。

1.3 用藥方法每組觀察對(duì)象在晚睡前(21～22點(diǎn))均皮下注射一次甘精胰島素(商品名：來(lái)得時(shí))，初始劑量0.2 U/kg，根據(jù)FPG記錄每3～4 d調(diào)整一次劑量，每次調(diào)整幅度為2～4 U，直到FPG達(dá)標(biāo)；治療中如果FPG≤5.0 mmol/L，就逐步減量，每次減少2～4 U。甲、丙兩組觀察對(duì)象早、晚餐后各服0.5 g二甲雙胍片(商品名：格華止)。乙組早餐后服30 mg/d吡格列酮片(商品名：安可妥)。治療后血糖需達(dá)到4.4 mmol/L≤空腹血糖(FPG)≤6.1 mmol/L、4.4 mmol/L≤餐后2 h血糖(2 hPG)≤8.0 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbAlc)≤7.0%。所有病例治療隨訪12周，均進(jìn)行飲食控制與運(yùn)動(dòng)干預(yù)，其他合并癥對(duì)癥治療，暫不進(jìn)行調(diào)脂控制。

1.4 觀察指標(biāo)所有患者治療前后均檢測(cè)FPG、2 hPG、HbA1c，總膽固醇(TC)、高脂血癥(TG)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)指標(biāo)，觀察FPG達(dá)標(biāo)時(shí)間、甘精胰島素日用量、不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)為：血糖＜3.9 mmol/L為低血糖；如發(fā)生低血糖昏迷、夜間低血糖、行為異常、需要?jiǎng)e人幫助、救助時(shí)，為嚴(yán)重低血糖事件，屬嚴(yán)重副反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)量資料指標(biāo)兩兩比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析法，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 年齡、性別和BMI比較三組患者的年齡、性別、BMI均衡性較好，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 三組患者的年齡、性別和BMI比較(±s)

表1 三組患者的年齡、性別和BMI比較(±s)

組別甲組(n=36)乙組(n=32)丙組(n=34)男/女(例) 19/17 17/15 17/17年齡(歲) 44.8±6.6 47.1±6.9 46.1±7.1 BMI(Kg/m2) 25.1±2.1 24.9±2.2 25.2±2.3

2.2 治療前后各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)比較隨訪治療12周后，三組患者的FPG全部達(dá)標(biāo)；2 hPG、HbA1c較治療前均有明顯下降，HbA1c除丙組達(dá)標(biāo)外，甲組和乙組只有部分患者達(dá)標(biāo)，各組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。三組患者的BMI均較治療前均有所增加，但增長(zhǎng)幅度不大，組間兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

2.3 治療時(shí)間與甘精胰島素用藥量比較甲組FPG達(dá)標(biāo)所需時(shí)間為(15.55±2.17)d，乙組為(15.91± 2.28)d，丙組為(15.23±1.91)d，各組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.08，P＞0.05)。甘甲組精胰島素日均用量為(14.68±1.28)U，乙組為(15.13±1.49)U，丙組為(14.21±1.19)U，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.31，P＞0.05)。

2.4 不良反應(yīng)比較三組患者用藥后均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)，無(wú)肝腎功能損害；有6例初服二甲雙胍者稍感上腹不適，數(shù)日后癥狀自行消失；有5例患者稍有浮腫，經(jīng)治療后浮腫消退，見表3。

表2 三組患者治療前后各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)比較±s)

表2 三組患者治療前后各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)比較±s)

注：HbA1c組間比較，甲乙兩組t=4.93，P＜0.05；甲丙兩組t=5.34，P＜0.05。BMI組間比較，甲乙兩組t=1.91，P＞0.05；甲丙兩組t=1.62，P＞0.05。

組別甲組(n=36)時(shí)間治療前治療后t值P值乙組(n=32)治療前治療后t值P值丙組(n=34) t值P值治療前治療后FPG 9.9±1.12 5.7±0.29 1.17＞0.05 10.3±1.31 5.7±0.18 0.95＞0.05 10.2±1.44 5.4±0.09 1.63＞0.05 2 hPG 15.1±2.27 8.6±0.38 1.72＞0.05 14.9±2.43 8.8±0.52 1.87＞0.05 15.7±2.2 7.2±0.49 1.82＞0.05 HbA1c9.4±0.66 6.5±0.49 3.72＜0.05 9.8±0.81 6.9±0.49 5.67＜0.05 9.5±0.88 6.4±0.42 4.96＜0.05 BMI 25.1±2.22 25.3±2.30 1.76＞0.05 24.9±2.29 25.5±2.41 1.46＞0.05 24.4±2.17 24.9±2.24 1.75＞0.05 TC 6.3±0.41 6.1±0.39 0.89＞0.05 6.3±0.31 6.4±0.34 1.64＞0.05 6.4±0.44 6.3±0.39 1.98＞0.05 TG 2.8±0.69 2.4±0.43 0.76＞0.05 2.5±0.58 2.3±0.42 1.03＞0.05 2.7±0.67 2.3±0.33 0.82＞0.05 HDL-C 1.1±0.21 1.1±0.21 1.23＞0.05 1.1±0.23 1.1±0.21 0.72＞0.05 1±0.19 1±0.16 0.34＞0.05 LDL-C 4.2±0.91 4.3±0.93 1.46＞0.05 4.3±1.04 4.2±1.01 0.97＞0.05 4.3±1.13 4.3±1.04 1.01＞0.05

表3 三組患者治療前后低血糖不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

隨著我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人民經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高，以及我國(guó)長(zhǎng)期以來(lái)形成的不良飲食習(xí)慣，目前導(dǎo)致內(nèi)分泌代謝性疾病——糖尿病的患病率呈不斷升高趨勢(shì)，2型糖尿病的發(fā)病率更呈快速上升的趨勢(shì)。各型糖尿病中2型糖尿病更為兇險(xiǎn)，易導(dǎo)致血糖、血脂代謝紊亂，并可導(dǎo)致冠心病、腦卒中、糖尿病腎病等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[1]，嚴(yán)重危害患病者的健康和生命。引起2型糖尿病的主要因素是胰島β細(xì)胞功能減退，另外還有患者是機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的長(zhǎng)期存在，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的功能也呈進(jìn)行性下降的狀況。對(duì)于初診2型糖尿病患者，只有盡早使用胰島素干預(yù)治療，才能保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，繼而降低糖尿病的并發(fā)癥[2]。目前甘精胰島素是一種新型的胰島素類似物，具有作用時(shí)間長(zhǎng)、便于患者使用的特性，使用后可提高患者用藥的持續(xù)依從性。根據(jù)藥理研究資料表明，甘精胰島素既能有效抑制胰島細(xì)胞的衰亡，增加葡萄糖的利用率，促進(jìn)肝、肌糖原的合成，還能有效降低糖的異生與糖原的分解，從而達(dá)到降低血糖的效果。

由于既往對(duì)初診2型糖尿病的治療所使用的仍是預(yù)混胰島素，需每日注射兩次，但部分人使用后血糖不能達(dá)到正常值，而且餐后血糖還升高明顯，以致部分人在餐前或半夜后出現(xiàn)低血糖，血糖波動(dòng)大。還有部分患者在血糖稍加控制后嫌每天2次注射用藥麻煩，故出現(xiàn)遺漏用藥的情況，給患者生命和健康帶來(lái)不安全的隱患。如何有效地預(yù)防和控制糖尿病，對(duì)初診的2型糖尿病患者給予最快速、最簡(jiǎn)便、最有效的治療方案，以降低因初診2型糖尿病所導(dǎo)致的并發(fā)癥發(fā)生，這既是廣大醫(yī)務(wù)工作者和患者的共同期待，也是當(dāng)前中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)面臨的主要挑戰(zhàn)[3]。

本文為進(jìn)一步研究甘精胰島素聯(lián)合用藥的效果，對(duì)2013年在該院治療的糖尿病患者進(jìn)行了篩選，選擇了102例初診2型糖尿病患者，將觀察對(duì)象分為甲、乙、丙三組，用甘精胰島素與二甲雙胍片或吡格列酮兩藥聯(lián)合和加吡格列酮三藥聯(lián)合的治療方案，進(jìn)一步探索不同口服降糖藥聯(lián)合用藥的臨床治療效果及安全性。三組觀察對(duì)象在隨訪治療12周后FPG全部達(dá)標(biāo)；2 hPG、HbA1c較治療前均有明顯下降，HbA1c除丙組達(dá)標(biāo)外，甲組和乙組為部分達(dá)標(biāo)，三組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BMI均較治療前有所增加，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了甘精胰島素聯(lián)合使用二甲雙胍后，與文獻(xiàn)報(bào)道的減少胰島素用量，低血糖、體重指數(shù)增加狀況相吻合[4]。觀察結(jié)果表明：丙組甘精胰島素與二甲雙胍和吡格列酮三藥聯(lián)合治療后，HbA1c達(dá)標(biāo)且胰島素日均用量最少，F(xiàn)PG達(dá)標(biāo)時(shí)間最短，低血糖發(fā)生率無(wú)增加。三藥聯(lián)合的效果優(yōu)于兩藥聯(lián)合的甲、乙組，進(jìn)一步應(yīng)證了相關(guān)報(bào)道的研究結(jié)果[5]。

導(dǎo)致這種優(yōu)勢(shì)的可能是，甘精胰島素人體皮下注射后能在體內(nèi)迅速聚集，使溶解度快速降低，形成沉淀物后延長(zhǎng)了人體吸收的時(shí)間，以致甘精胰島素在活性不變的情況下起到了增長(zhǎng)作用時(shí)間的效果[6]。甘精胰島素與二甲雙胍和吡格列酮三藥聯(lián)合起到了優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的作用。二甲雙胍，能延緩葡萄糖的攝取，提高胰島素敏感性，從而提高了機(jī)體外周對(duì)葡萄糖的利用，并抑制了肝、腎糖原的過(guò)度產(chǎn)生。聯(lián)合使用吡格列酮，是在機(jī)體使用甘精胰島素后持續(xù)24 h起到了生理胰島素的作用下，降低了機(jī)體對(duì)胰島素的抵抗。本臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了三種藥物相互協(xié)同的作用，因此三藥聯(lián)合治療效果更優(yōu)于兩藥聯(lián)合的效果。無(wú)論是甘精胰島素與二甲雙胍聯(lián)合用藥，還是在前兩藥的基礎(chǔ)上加吡格列酮三藥聯(lián)合都是有效、安全的，沒(méi)有增加副反應(yīng)的發(fā)生情況。

甘精胰島素聯(lián)合用藥的治療方案，提高了對(duì)初診2型糖尿病的效果，也提高了患者對(duì)用藥的依從性，在血糖穩(wěn)定的基礎(chǔ)上2型糖尿病的并發(fā)癥發(fā)生率也將隨之降低。對(duì)2型糖尿病患者及早使用甘精胰島素聯(lián)合用藥，將有效控制病情，并為我國(guó)降低糖尿病的患病率發(fā)揮促進(jìn)作用。

[1]Almirall J,Bolfbar I,Toran P,et al.Contribution of C-reactive protein to theiagnosis and assessment of severity of community-acquired pneumonia[J].Chest,2004,125(4):1335-1342.

[2]李賢坤.甘精胰島素聯(lián)合格列吡嗪治療2型糖尿病的臨床效果觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2014,12(11):232-233.

[3]楊艷,李蓬秋,包明晶,等.2型糖尿病從預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)換為甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物治療的觀察性研究[J].中國(guó)綜合臨床,2014,30(2):171-173.

[4]麗文琴,殷洪二,薛慶培.胰島素聯(lián)合二甲雙胍短期強(qiáng)化治療對(duì)2型糖尿病胰島β細(xì)胞功能的影響[J].臨床薈萃,2006,21(5): 325-327.

[5]全會(huì)標(biāo),高勇義.甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍或/和吡格列酮治療初診2型糖尿病療效觀察[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,5(6):75-76.

[6]李敏,梁悅,葉弛霞,等.格列吡嗪控釋片聯(lián)合甘精胰島素治療2型糖尿病的Meta分析[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2008,8(7): 499-501.

Effect of Glargine combined with oral hypoglycemic medication in the treatment of newly diagnosed type 2 diabetes.

TANG Ying,QUAN Hui-biao,GAO Yong-Yi.
Department of Endocrinology,People's Hospital of Hainan

Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA

ObjectiveTo observe the clinical effects and safeties of patients with newly diagnosed type 2 diabetes by combining Glargine with oral medication.MethodsThe 118 patients newly diagnosed as type 2 diabetes were treated by Metformin(1.0 g/d)for 4 weeks.Those(102)had poorly controlled blood glucose were selected and randomly divided into three groups.Group A(n=36)applied Glargine plus Metformin for treatment,group B(n=32)used.Glargine plus Pioglitazone,and group C(n=34)applied Glargine plus Pioglitazone and Metformin.All three groups were given 12 weeks of follow-up.FPG,2 hPG,HbA1c,TC,TG, LDL-C,HDL-C were detected before and after treatment.Time of FPG reaching standard,Glargine dosage and the incidence of adverse reactions were observed.ResultsThe 102 patients,including 53 males and 49 females,were observed in three groups,which showed no significant difference in age,gender,and Body Mass Index(BMI)(P＞0.05). FPG of all patients reached the standard after treatment,and 2 hPG and HbAlclevels were decreased after treatment. HbAlclevels in group C all reached the standard,while those in the group A and group B partly reached the standard, with statistically significant difference between the three groups(P＜0.05).BMI of the all the patients in the three groups increased slightly,but with no significant difference(P＞0.05).The time to achieve the target of FPG was (15.55±2.17)d in group A,(15.91±2.28)d in group B and(15.23±1.91)d in group C,showing no significant difference(P＞0.05).Daily dosage of Glargine was(14.68±1.28)U in group A,(15.13±1.49)U in group B,and(14.21± 1.19)U in group C,with no significant difference observed between any two groups(P＞0.05).Three groups were observed no allergic reactions and no liver and kidney dysfunction.Six patients had abdominal discomfort with Metformin,and the symptoms disappeared on their own s few days later.Five patients had slight edema,swelling subsided after treatment.ConclusionThe methods of combining Glargine with oral medication could effectively control newly diagnosed type 2 diabetes,and the three-drug combination is better than two-drug combination.

Glargine;Combined therapy;Newly diagnosed;Type 2 diabetes

R587.1

A

1003—6350(2014)17—2522—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.17.0987

2014-06-04)

全會(huì)標(biāo)。E-mail：tangyinghn@126.com