踝臂指數(shù)對糖尿病合并外周動脈疾病診斷價值的meta分析

吳娟麗，鄭 亮，郭 琪，鄒莉玲，李 覺

(同濟大學公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學教研室，上海 200092)

下肢動脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)的常見并發(fā)癥［1］。隨著人們飲食生活習慣的改變，社會老齡化進程的加速，PAD的患病率在DM患者中不斷增加，成為DM患者需要面臨的一個重大難題。糖尿病下肢動脈病變早期多無癥狀，后期則會出現(xiàn)下肢缺血壞死，是導致患者足部潰瘍及截肢的主要原因［2］。因此，早期診斷及預(yù)防糖尿病下肢動脈病變的發(fā)生，對緩解患者疼痛，提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。

目前，臨床上診斷糖尿病下肢動脈病變的方法很多，如彩色多普勒超聲診斷、數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)、64排螺旋CT血管造影(computed tomography angiography，CTA)、透視跟蹤技術(shù)三維動態(tài)增強磁共振血管造影(three-dimensional digital subtraction angiography，3D CE-MRA)等，但是，仍未找到一種簡便、有效、廉價、無創(chuàng)的診斷方法［3-5］。目前，踝臂指數(shù)作為一種無創(chuàng)、價廉又簡便易行的診斷外周動脈疾病的方法被廣泛應(yīng)用于臨床，但是其靈敏度和特異度變化范圍較大，診斷價值難以確定［6-7］。在糖尿病并發(fā)外周動脈疾病的踝臂指數(shù)診斷價值研究中，其靈敏度變化較大，分別為 20.8%［8］，25.49%［9］，62.9%［10］，91.18%［11］到 100%［12］。近年來，許多學者對 ABI預(yù)測外周動脈疾病的價值做了大量研究，結(jié)果也不盡相同［7］。本研究應(yīng)用循證醫(yī)學的基本原理與方法，檢索相關(guān)文獻并對其進行Meta分析，旨在評價踝臂指數(shù)對糖尿病合并外周動脈疾病的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究檢索了中文和英文公開發(fā)表的診斷研究文獻。中文采用“踝臂指數(shù)/踝肱指數(shù)、外周動脈疾病/周圍血管病/下肢動脈疾病、糖尿病、靈敏度/特異度、診斷價值”為關(guān)鍵詞，計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、中國知識資源總庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP);英文采用“Ankle Brachial Index/ABI/Ankle Arm Index/AAI、peripheral arterial disease/peripheral vascular disease/lowerlimb artery disease、sensitivity/specificity、prognosis”等關(guān)鍵詞查找 Pub med、Web of Science、OVID等數(shù)據(jù)庫。先篩查糖尿病疾病，進一步篩查采用ABI、多普勒超聲或血管造影聯(lián)合診斷PAD的文獻資料，根據(jù)納入和排除標準，進一步縮小范圍，最后入選8篇文獻。

1.2 文獻納入標準

仔細閱讀Cochrane系統(tǒng)評價員手冊，嚴格按照其納入和排除標準進行篩選。入選標準:(1)研究對象為糖尿病患者，2型糖尿病診斷采用1999年WHO診斷標準;(2)文章中明確說明靈敏度與特異度或能夠計算出靈敏度、特異度;(3)研究中測量ABI，診斷試驗的“金標準”為彩色多普勒超聲;(4)樣本含量明確，具有代表性;(5)能夠獲取文獻全文;(6)研究設(shè)計合理。

1.3 文獻排除標準

采用QUADAS方法［13］評價文獻質(zhì)量。剔除重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)不完整或無法計算靈敏度、特異度的文獻。

1.4 ABI測定及彩色多普勒超聲

測定脛后動脈、足背動脈處收縮壓，取其高值，踝壓/上臂壓即為ABI。根據(jù)SCVIR(Society of Cardiovascular and Interventional Radiology)2002年發(fā)布的標準［14］，ABI≤0.9 為正常，ABI＞0.9 為異常。

彩色多普勒超聲診斷時，患者采取仰臥位及俯臥位，符合以下診斷標準中的一項即為PAD:動脈內(nèi)膜厚度≥1 mm;斑塊(單發(fā)、多發(fā)、彌漫);狹窄。

1.5 方法學質(zhì)量評價

根據(jù)診斷性試驗的質(zhì)量評價標準QUADAS(Quality Assessment for Diagnostic Accuracy Studies)的14個條目，逐條進行評價，分為“是”“否”“不清楚”三個級別，由2位評價者獨立評價文獻質(zhì)量，意見不同時，進行討論。

1.6 統(tǒng)計學處理

在診斷性試驗中，為了判斷盲法試驗的臨床價值，常將其結(jié)果與金標準診斷的結(jié)果進行對比，列出四格表［15］，見表 1。

表1 診斷試驗四格表Tab.1 Four fold table of diagnostic test

TP(true positives):診斷試驗結(jié)果陽性且金標準判定為“有病”的人數(shù);FP(false positives):診斷試驗結(jié)果陽性且金標準判定為“無病”的人數(shù);FN(false negative):診斷試驗結(jié)果陰性且金標準判定為“有病”的人數(shù);TN(true negative)診斷試驗結(jié)果陰性且金標準判定為“無病”的人數(shù)。

靈敏度(sensitivity，Se)為診斷性試驗診斷為陽性的病例，在用金標準確定為“有病”的病例中所占的比例，Se=a/D。特異度(specificity，Sp)為診斷性試驗檢測為陰性的病例，在用金標準確定為“無病”的病例中所占的比例，Sp=d/ND。

似然比(likelihood，LR)為反應(yīng)真實性的一種指標，是同時反應(yīng)靈敏度和特異度的符合指標。陽性似然比(+LR)為診斷性試驗的真陽性率與假陽性率之比，陰性似然比為假陰性率與真陰性率之比。

診斷比值比(diagnostic odd ratio，DOR)為陽性似然比與陰性似然比的比值，在診斷試驗中，該指標相當穩(wěn)定。

本研究中，按照納入、排除標準篩出符合標準的文獻，根據(jù)meta分析的有關(guān)要求提取四格表中的a，b，c，d組數(shù)據(jù)，進行同質(zhì)性檢驗，探討異質(zhì)性來源。首先，采用Spearman相關(guān)系數(shù)法，探討是否存在閾值效應(yīng)。若無閾值效應(yīng)，則采用 Cochran-Q、Incosistency index方法評價非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。Cochran-Q檢驗方法中，Q值的計算如下［16］:

2 研究結(jié)果

2.1 文獻基本情況

初檢篩出相關(guān)文獻343篇，其中中文142篇，英文201篇。根據(jù)研究對象納入排除標準，刪除重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)有誤的文獻，最終，共有8篇文章納入本次meta分析研究，見表2。

入選的8篇文獻發(fā)表于2005至2011年，研究類型包括橫斷面研究、對照研究，研究共包括884名受試者，其中，1型糖尿病患者2名，2型糖尿病患者869名，非糖尿病患者13名。所有受試者均接受踝臂指數(shù)法和多普勒法測定下肢動脈病變情況。

表2 文獻基本情況Tab.2 General information of included studies

2.2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

采用QUADS對入選的8篇文獻質(zhì)量進行逐條評價，結(jié)果顯示:疾病發(fā)展偏倚(條目4)、部分參照偏倚(條目5)及混合偏倚(條目7)評價為“是”的文獻均占100%，說明發(fā)生以上偏倚的可能性較小;疾病譜組成(條目1)評價為“是”的文獻占87.5%，可認為原始研究中疾病譜代表性較好;選擇標準(條目2)評價為“是”的文獻占75%，說明發(fā)生偏倚的可能性較小;“金標準”(條目3)評價為“是”的文獻占87.5%，能夠確診糖尿病PAD，可認為“金標準”尚需在臨床進一步推廣使用。多重參照偏倚(條目6)、待評價試驗的實施(條目8)及臨床解讀偏倚(條目12)評價為“是”的文獻均占62.5%，可認為發(fā)生以上偏倚的可能性不大;金標準的實施(條目9)評價為“是”的文獻占75%，可認為發(fā)生偏倚的可能性較小。試驗解讀偏倚(條目10)評價為“不清楚”的文獻占75%，可認為發(fā)生偏倚的可能性較大;金標準解讀偏倚(條目11)、難以解釋的實驗結(jié)果(條目13)評價為“否”和“不清楚”的文獻占87.5%，可認為發(fā)生偏倚的可能性較大;退出病例(條目14)的報告較差，評價為“否”和不清楚的文獻占75%，見圖1。

2.3 meta分析結(jié)果

meta分析結(jié)果顯示，入選文獻的靈敏度范圍為25% ～100%，特異度范圍為75% ～100%。綜合靈敏度為0.85(95%CI為 0.82 ～0.88)，見圖 1，綜合特異度為0.94(95%CI為0.91 ～0.96)，見圖2。

圖1 ABI＞0.9診斷PAD的綜合敏感度的森林圖Fig.1 The forest plot of pooled sensitivity for PAD diagnosed by ABI＞0.9

圖2 ABI＞0.9診斷PAD的綜合特異度的森林圖Fig.2 Forest plot of pooled specificity for PAD diagnosed by ABI＞0.9

經(jīng)Cochran-Q、Incosistency index檢驗，本研究存在明顯的異質(zhì)性。診斷試驗中，引起異質(zhì)性的重要原因分別為閾值效應(yīng)、非閾值效應(yīng)［20］。采用Spearman相關(guān)系數(shù)方法檢測是否存在閾值效應(yīng)，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.262，P值為0.531，說明不存在閾值效應(yīng)。研究間可能存在非閾值效應(yīng)，但納入文章較少，不適合進行亞組分析，因此，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Q=17.54，P＜0.05，I2=60.1%，采用隨機效應(yīng)模型分析，綜合陽性似然比為 9.24(95%CI為4.65～18.39)，見圖 3;Q=256.97，P＜0.05，I2=97.3%，采用隨機效應(yīng)模型分析，綜合陰性似然比為0.21(95%CI為0.08 ～0.53)，見圖 4;Q=38.91，P＜0.05，I2=82.0%，采用隨機效應(yīng)模型分析，綜合診斷比值比為68.17(95%CI為14.12 ～329.17)，見圖5。

經(jīng)Meta-Disc軟件分析，綜合ROC曲線是不對稱的，因此選用Moses-Shapiro-Littenber模型來合并DOR，從而來擬合綜合ROC曲線。通過綜合ROC曲線下面積和Q*來評價合并統(tǒng)計量的效用。

圖3 ABI＞0.9診斷PAD的綜合陽性似然比的森林圖Fig.3 Forest plot of pooled positive likelihood ratio for PAD diagnosed by ABI＞0.9

本研究結(jié)果顯示，綜合 ROC曲線下面積為0.971 3，Q*值為 0.921 9，見圖 6，兩者均接近于 1，說明，踝臂指數(shù)在診斷糖尿病合并外周動脈疾病方面，具有良好的診斷價值。

圖4 ABI＞0.9診斷PAD的綜合陰性似然比的森林圖Fig.4 Forest plot of pooled negative likelihood ratio for PAD diagnosed by ABI＞0.9

圖5 ABI＞0.9診斷PAD的綜合診斷比值比的森林圖Fig.5 Forest plot of pooled diagnostic odds ratio for PAD diagnosed by ABI＞0.9

圖6 ABI＞0.9診斷PAD的ROC曲線圖Fig.6 SROC plot for PAD diagnosed by ABI＞0.9

3 討 論

進行診斷試驗研究，關(guān)鍵是要確定金標準，各種篩選方法應(yīng)以金標準為依據(jù)。診斷糖尿病下肢動脈病變的金標準為動脈造影［21］。然而，動脈造影為有創(chuàng)檢查，且造影劑有毒，現(xiàn)在越來越被磁共振血管造影(MRA)、CT血流造影(CTA)和多普勒超聲檢查等無創(chuàng)檢查代替。多普勒超聲檢查技術(shù)發(fā)展迅速，特別是超聲血管檢測的診斷準確性不斷提高。李鏑等［21］研究表明應(yīng)用彩色多普勒超聲檢查診斷PAD的敏感性和定位準確性分別為96.0%和87.3%。Alexander等［22］也認為，多普勒超聲檢查能準確發(fā)現(xiàn)下肢動脈的解剖學改變，以動脈造影為金標準，其敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為96.9%、96.2%、94.6% 和 97.8%，總準確率為96%，表明多普勒超聲檢查診斷PAD的敏感度和特異度幾乎與動脈造影相當。因此，本研究選擇多普勒超聲檢查結(jié)果作為“金標準”，進一步探討ABI≤0.9在糖尿病患者合并外周動脈疾病中的診斷價值。

近年來，越來越多的研究者開始關(guān)注踝臂指數(shù)與外周動脈疾病的關(guān)系的研究以及其診斷價值的評價。2010年，Dachun［7］等對踝臂指數(shù)診斷下肢動脈疾病的靈敏度和特異度的系統(tǒng)評價表明，在血管狹窄≥50%的患者中，ABI≤0.9診斷下肢動脈疾病的靈敏度、特異度均較高。2013年，他們又對踝臂指數(shù)診斷下肢動脈疾病的診斷價值做了一項meta分析［23］，結(jié)果表明曲線下面積為0.869 4，說明其診斷價值較高。目前，國內(nèi)外發(fā)表的文章中，還未找到踝臂指數(shù)對糖尿病合并下肢動脈疾病的診斷價值方面的研究。因此，本研究通過檢索文獻，納入了國內(nèi)外8篇相關(guān)文獻，研究踝臂指數(shù)對糖尿病合并外周動脈疾病的診斷價值。

本研究meta分析結(jié)果顯示，其綜合靈敏度為85%，綜合特異度為94%，由此可見，踝臂指數(shù)用于糖尿病合并PAD診斷的準確度、特異度均較高。綜合陽性似然比為9.24，提示踝臂指數(shù)診斷試驗結(jié)果為陽性時，其疑似為糖尿病外周動脈病變的可能性很大;綜合陰性似然比為0.21，提示診斷試驗結(jié)果為陰性時，排除疑似糖尿病合并外周動脈病變的可能性較大。綜合診斷比值比為68.17，綜合ROC曲線下面積為0.971 3，接近于1.0，提示踝臂指數(shù)診斷糖尿病外周動脈病變的診斷價值總體較高。各項綜合評價指標的異質(zhì)性檢驗均提示各研究間存在較大的異質(zhì)性。這可能與各研究樣本量大小、研究對象患病時間長短、年齡分布較大有關(guān)，因此，本研究建議采用ABI診斷糖尿病患者的PAD時，應(yīng)按照其患有糖尿病的時間長短分為若干組，分別進行研究。

由于時間關(guān)系，本研究尚存在一些不足。如入選的文獻大部分都有明確的金標準、疾病譜組成，但是金標準解讀、難以解釋的實驗結(jié)果、退出病例等方面尚存在較大偏倚，在以后的研究中需要多加注意。踝臂指數(shù)診斷糖尿病合并外周動脈疾病的靈敏度變化范圍較大，特異度較為穩(wěn)定。這可能與研究對象的年齡分布、疾病持續(xù)時間有關(guān)。納入的文獻中，Ena等［17］的研究中患者年齡均在50歲以上，然而隨著年齡逐漸增大，血管彈性逐漸下降，硬度增加，動脈血壓升高，踝臂指數(shù)會受到一定的影響。而且，研究對象的糖尿病病程范圍較大(1至20年以上)，疾病持續(xù)時間、嚴重程度不同，患者的血管彈性、鈣化及狹窄情況不同，通過測量踝臂指數(shù)診斷出下肢動脈病變的難易程度不同。

綜上所述，本研究表明，踝臂指數(shù)對診斷糖尿病合并外周動脈病變具有一定的診斷價值，能夠為臨床疾病的診斷提供一定的參考依據(jù)。

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