王翼,繆婭妮,詹長(zhǎng)娟,王華,徐偉

(南京理工大學(xué)泰州科技學(xué)院化工學(xué)院,泰州 225300)

尼群地平片在不同介質(zhì)中的溶出度比較

王翼,繆婭妮,詹長(zhǎng)娟,王華,徐偉

(南京理工大學(xué)泰州科技學(xué)院化工學(xué)院,泰州 225300)

目的 比較5個(gè)不同廠家尼群地平片的體外溶出情況,為臨床用藥提供參考。方法采用紫外分光光度法,參考現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版及藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),分別選取0.1 mol·L-1鹽酸-乙醇(70∶30)溶液及含有0.15%聚山梨酯80的水溶液、pH1.2鹽酸溶液、pH4.0醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì),測(cè)定尼群地平片的溶出度。結(jié)果在0.1 mol·L-1鹽酸-乙醇(70∶30)介質(zhì)中,60 min時(shí),溶出度均＞75%,而在其余4種介質(zhì)中,45 min溶出均未超過70%,根據(jù)相似因子f2法不同介質(zhì)中的溶出曲線不相似。結(jié)論所考察廠家產(chǎn)品符合現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求,但均不符合藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)。尼群地平片在不同介質(zhì)中的溶出行為有差異。

尼群地平;溶出度;分光光度法,紫外

溶出度實(shí)驗(yàn)是評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段,對(duì)保證不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品具有相同品質(zhì)和療效起到十分重要的作用,國(guó)家藥品審評(píng)中心也于2011年1月在其官方網(wǎng)站上提供了“日本厚生省藥品體外溶出實(shí)驗(yàn)信息庫”,供用藥人員參考[1]。尼群地平片作為高血壓治療的主要藥物,目前國(guó)內(nèi)已有上百家企業(yè)獲得尼群地平片生產(chǎn)許可[2]。并且我國(guó)的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)比日本標(biāo)準(zhǔn),寬松很多[1,3]。不同廠家生產(chǎn)的尼群地平片的內(nèi)在質(zhì)量到底如何?筆者選取了5個(gè)生產(chǎn)廠家的尼群地平片作為對(duì)象,根據(jù)“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”[4]通過體外溶出實(shí)驗(yàn)反映其內(nèi)在差別,為用藥提供參考。

1 儀器及試藥

1.1 儀器 UV2450紫外分光光度計(jì)(日本島津公司),ZRS-8L智能溶出實(shí)驗(yàn)儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司),AL 104分析天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司]。

1.2 試藥 尼群地平片(規(guī)格:10 mg,A、B、C、D、E 5個(gè)廠家的批號(hào)分別為:201303082,13031602,130304, 157130157,121008)。鹽酸(無錫市佳妮化工有限公司,批號(hào):20120215,分析純)、無水乙醇(無錫市佳妮化工有限公司,批號(hào):20121210,分析純)、聚山梨酯-80 (國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào):20080324,分析純)、氯化鈉(無錫市佳妮化工有限公司,批號(hào): 20091108,分析純)、磷酸氫二鈉(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào):F20081104,分析純)、磷酸氫二鉀(江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份有限公司,批號(hào):20120910,分析純)、無水乙酸鈉、冰乙酸(無錫市佳妮化工有限公司,批號(hào):20100702,分析純)。尼群地平對(duì)照品(武漢大華偉業(yè)醫(yī)藥化工有限公司,批號(hào):1311002,含量99.74%)。

2 方法與結(jié)果

2.1 紫外分光光度法的建立與評(píng)價(jià)

2.1.1 溶出介質(zhì)的選擇 據(jù)國(guó)家藥審中心推薦的尼群地平片“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)”標(biāo)準(zhǔn)[1],分別選取900 mL含0.15%聚山梨酯-80的水溶液(介質(zhì)Ⅰ)、pH1.2鹽酸溶液(介質(zhì)Ⅱ)、pH4.0醋酸鹽緩沖液(介質(zhì)Ⅲ)、pH6.8磷酸鹽緩沖液(介質(zhì)Ⅳ)為溶出介質(zhì),具體配制方法參考文獻(xiàn)[4]。另選取現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的“0.1 mol·L-1鹽酸-乙醇(70∶30)900 mL”(介質(zhì)Ⅴ)作為比較。

2.1.2 貯備液的配制 準(zhǔn)確稱取尼群地平對(duì)照品100 mg,置500 mL量瓶中,用無水乙醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,得200μg·mL-1的尼群地平貯備液。

2.1.3 最大吸收波長(zhǎng)的選擇 分別以上述5種介質(zhì)作為溶液,配制一定濃度的尼群地平溶液,于波長(zhǎng)200～400 nm范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃譜,結(jié)果顯示尼群地平最大吸收波長(zhǎng)分別為354 nm(介質(zhì)Ⅰ、Ⅴ),355 nm (介質(zhì)Ⅱ),358 nm(介質(zhì)Ⅲ),359 nm(介質(zhì)Ⅳ)。

2.1.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 準(zhǔn)確移取尼群地平貯備液1,2,3,4,5,6 mL置100 mL量瓶中,分別用以上5種溶出介質(zhì)稀釋至刻度,在相應(yīng)最大吸收波長(zhǎng)測(cè)定吸光度,以吸光度值對(duì)濃度進(jìn)行線性回歸,得不同溶出介質(zhì)下的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程及相關(guān)系數(shù),結(jié)果顯示尼群地平在濃度2～12μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。見表1。

2.1.5 5個(gè)廠家尼群地平片的含量測(cè)定 分別取5個(gè)廠家尼群地平片20片,精密稱定,研細(xì)。準(zhǔn)確稱取尼群地平粉末適量(約相當(dāng)于尼群地平10 mg),置100 mL量瓶中,用無水乙醇溶解并稀釋至刻度,濾過,作為供試品溶液。準(zhǔn)確移取續(xù)濾液5 mL置100 mL量瓶中,加溶出介質(zhì)Ⅰ稀釋至刻度,在354 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度,計(jì)算含量,A、B、C、D、E 5個(gè)廠家的尼群地平片的相對(duì)標(biāo)識(shí)百分含量分別為(100.5±0.59)%, (100.1±0.87)%,(99.6±1.10)%,(99.8±0.77)%, (101.7±1.73)%(n=3)。

表1 尼群地平標(biāo)準(zhǔn)曲線方程

2.1.6 回收率實(shí)驗(yàn) 準(zhǔn)確移取已知含量的供試品溶液5 mL,置100 mL量瓶中,按含量的80%,100%, 120%加入尼群地平貯備液(各平行操作3份),用溶出介質(zhì)稀釋至刻度,在相應(yīng)最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算相應(yīng)的回收率(n=9),尼群地平在Ⅰ～Ⅴ種溶出介質(zhì)中的平均回收率分別為99.5%(RSD=1.86%),100.1%(RSD=1.97%), 100.1%(RSD=2.41%),99.3%(RSD=2.01%), 99.6%(RSD=0.50%)。

2.1.7 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 準(zhǔn)確移取“2.1.5”項(xiàng)下的供試品溶液5 mL,置100 mL量瓶中,分別加5種溶出介質(zhì)稀釋至刻度,在室溫下放置,于0,2,4,6,8,12,24 h測(cè)定吸光度,結(jié)果吸光度RSD值介于0.32%～0.52% (n=7)。

2.1.8 精密度實(shí)驗(yàn) 用上述5種溶出介質(zhì)分別配制濃度為8μg·mL-1的尼群地平對(duì)照品溶液,在相應(yīng)最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度,平行測(cè)定6次,結(jié)果吸光度RSD值介于0.28%～0.87%(n=6)。

2.2 溶出度實(shí)驗(yàn) 分別選取上述5種溶出介質(zhì),體積均為900 mL,轉(zhuǎn)速為100 r·min-1,照《中華人民共和國(guó)藥典》2010版二部溶出度測(cè)定法(附錄ⅩC第二法),分別在5,10,15,20,30,45,60,90,120 min時(shí)取溶液適量,經(jīng)孔徑0.45μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液于最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算累計(jì)溶出度,繪制溶出曲線(n=6)。5個(gè)廠家的產(chǎn)品均在介質(zhì)Ⅴ中的溶出最好,均能滿足現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。但在介質(zhì)Ⅰ中,45 min溶出24.8%～51.3%;在介質(zhì)Ⅱ中,45 min溶出27.0%～44.5%;在介質(zhì)Ⅲ中,45 min溶出22.0%～36.3%;在介質(zhì)Ⅳ中, 45 min溶出33.9%～60.4%。另外,溶出曲線的比較采用相似因子f2法[5]。經(jīng)計(jì)算,在介質(zhì)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ中,A廠家產(chǎn)品的4條溶出曲線均相似(f2＞50),B廠家的產(chǎn)品在介質(zhì)Ⅲ和介質(zhì)Ⅳ的溶出曲線不相似(f2= 45),C廠家的產(chǎn)品在介質(zhì)Ⅰ和介質(zhì)Ⅲ、介質(zhì)Ⅱ和介質(zhì)Ⅳ、介質(zhì)Ⅲ和介質(zhì)Ⅳ的溶出曲線均不相似(f2分別為41,47,35),D廠家的產(chǎn)品在介質(zhì)Ⅰ和介質(zhì)Ⅳ、介質(zhì)Ⅱ和介質(zhì)Ⅳ、介質(zhì)Ⅲ和介質(zhì)Ⅳ的溶出曲線均不相似(f2分別為44,42,36),E廠家的產(chǎn)品在介質(zhì)Ⅰ和介質(zhì)Ⅲ、介質(zhì)Ⅲ和介質(zhì)Ⅳ的溶出曲線均不相似(f2分別為47, 46)。見圖1。

3 討論

尼群地平在含有聚山梨酯-80的介質(zhì)中,經(jīng)實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)237 nm附近處的吸收峰會(huì)出現(xiàn)裂峰,但354 nm處的吸收峰不受影響,所以,筆者選取354 nm作為紫外檢測(cè)波長(zhǎng)。尼群地平在不同介質(zhì)中最大吸收波長(zhǎng)存在差異,可能與介質(zhì)的pH及極性有關(guān)。

圖1 5個(gè)廠家尼群地平片在5種介質(zhì)中的溶出曲線

對(duì)于口服固體制劑,溶出度是十分重要的體外評(píng)價(jià)指標(biāo),而一個(gè)良好的溶出度標(biāo)準(zhǔn)不僅保證制劑在體內(nèi)的良好吸收,對(duì)不同廠家生產(chǎn)的同一產(chǎn)品的質(zhì)量也應(yīng)有很好的區(qū)分能力。從這一點(diǎn)上,尼群地平片的我國(guó)現(xiàn)行溶出度標(biāo)準(zhǔn)中,溶出介質(zhì)選用0.1 mol·L-1鹽酸-乙醇(70∶30)溶液值得商榷。從本實(shí)驗(yàn)中,也可以看出該介質(zhì)對(duì)不同質(zhì)量的產(chǎn)品區(qū)分能力太小。溶出介質(zhì)的選擇不能為了提高體外溶出“效果”而忽略人體的生理?xiàng)l件,不能“為了溶出而溶出”。

尼群地平片的我國(guó)現(xiàn)行溶出度標(biāo)準(zhǔn)為:采用介質(zhì)Ⅴ,60 min時(shí)溶出度需＞75%;而《日本橙皮書》的要求為:在介質(zhì)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ中,45 min時(shí),溶出度需均＞70%,且溶出曲線近乎完全一樣,即要求尼群地平片在以上4種介質(zhì)中均具有良好溶出。本溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于《日本橙皮書》的要求,而這一標(biāo)準(zhǔn)也正是目前國(guó)家藥審中心推薦的標(biāo)準(zhǔn),特別是在介質(zhì)Ⅲ中,各廠家產(chǎn)品的溶出度均表現(xiàn)最差。而且,所比較的5個(gè)廠家的產(chǎn)品不僅在溶出限度上不能滿足“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)”的要求,在4種介質(zhì)中的溶出行為也不能保持相似(A廠家除外,但遺憾的是A廠家產(chǎn)品溶出限度不符合要求)。故所考察的5個(gè)廠家的產(chǎn)品在溶出限度及各溶出介質(zhì)中溶出曲線的相似性上均不能滿足藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)的要求,這與各廠家的制備工藝密切相關(guān)。廠家只有改良制劑的制備工藝,使其產(chǎn)品在不同的pH介質(zhì)中均能較好溶出,才能從根本上提高質(zhì)量。

目前,我國(guó)在推行藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程,參比制劑的選擇是一項(xiàng)非常重要的工作,一個(gè)良好的參比制劑可以為其他的生產(chǎn)廠家提供“方向”。本實(shí)驗(yàn)中尼群地平片未能找到合適的“原研制劑”,僅從市場(chǎng)占有率較高的廠家中隨機(jī)抽取了5家,從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看,這5個(gè)廠家均不能滿足參比制劑的要求。今后還需擴(kuò)大分析范圍,盡快考察出質(zhì)量好的參比制劑,為群眾用藥提供參考,同時(shí),生產(chǎn)廠家也應(yīng)根據(jù)要求提高生產(chǎn)技術(shù),提升產(chǎn)品質(zhì)量。

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心.日本厚生省藥品體外溶出實(shí)驗(yàn)信息庫的聲明[EB/OL].[2011-01-01].http://www.cde.org.cn/drugInfo.do?method=init&frameStr=3.

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品查詢[EB/OL].[2014-01-20]http://app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base. jsp.

[3] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:232.

[4] 謝沐風(fēng).簡(jiǎn)介日本“藥品品質(zhì)在評(píng)價(jià)”工程(溶出度研究系列一)[J].中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn),2005,6(6):42-46.

[5] 藥品審評(píng)中心.普通口服固體制劑溶出度實(shí)驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/OL].[2012-11-19].http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=177.

DOI 10.3870/yydb.2014.12.027

R972.2;R927.2

B

1004-0781(2014)12-1639-03

2014-01-28

2014-04-10

王翼(1980-),男,山西臨汾人,講師,碩士,研究方向:藥物新劑型的開發(fā)。電話:0523-86150675,E-mail: lywy226@163.com。