劉玉生,姜偉化,邱立朋,常曉慧,楊磊,葉慧珠,顏鏘,王東凱

(1.北京紅太陽藥業(yè)有限公司,北京 100020;2.沈陽藥科大學藥學院,沈陽 110016;3.武漢藥谷生物工程有限公司,武漢 430070)

依托貝特膜控型膠囊的制備與釋放研究

劉玉生1,姜偉化2,邱立朋2,常曉慧2,楊磊2,葉慧珠2,顏鏘3,王東凱2

(1.北京紅太陽藥業(yè)有限公司,北京 100020;2.沈陽藥科大學藥學院,沈陽 110016;3.武漢藥谷生物工程有限公司,武漢 430070)

目的 制備依托貝特膜控型微丸膠囊并對其體外釋放進行評價。方法采用離心造粒-液相層積法及固相層積法制備依托貝特載藥微丸,再用包衣鍋方法對載藥微丸包衣。以蟲膠為包衣材料,考察包衣增重對釋放度的影響。采用相似因子法比較自制膠囊與市售膠囊釋放曲線的相似性。結果液相層積法較固相層積法簡單省時、收率高(91%)。包衣增重確定為9%,自制依托貝特膜控型膠囊釋放曲線符合一級動力學方程(r=0.994 1),與市售制劑相比相似因子f2可達55。結論采用液相層積法制備依托貝特膜控型膠囊工藝簡單,收率高,重現性好,可實現工業(yè)化生產。

依托貝特;液相層積法;蟲膠;膜控型;體外釋放

依托貝特,商品名Lipo-Merz retard(500 mg),目前國內尚未上市。本實驗通過處方及工藝考察仿制Lipo-Merz retard。但是對于依托貝特膜控型膠囊的制備,文獻報道很少。這可能是由于依托貝特為水難溶性藥物,流動性差,而且制劑處方中主藥比例較大(每粒500 mg),故制備成微丸有一定難度。文獻報道用丙酮為溶媒進行載藥[1-2]。

近年來膜控釋小丸發(fā)展迅速,采用該法只需加入少量的賦形劑,工藝簡單而且便于控制膠囊質量。因此筆者采用更簡便的方法制備微丸膠囊。以微晶纖維素為丸心,再用液相層積法制備依托貝特載藥微丸。然后對其包衣處方進行篩選,并對其體外釋放進行評價[3]。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 JBZ-300型多功能造粒包衣機(遼寧醫(yī)聯新藥研究所),UV-9100紫外可見分光光度計(北京瑞利分析儀器公司),ZRD6-B藥物溶出度儀(上海黃海藥檢儀器廠),KQ-100超聲波清洗器(昆山超聲儀器有限公司),HL-2恒流泵(上海精科實業(yè)有限公司),分析天平(北京賽多利斯天平有限公司)。

1.2 藥品與試劑 依托貝特原料藥(武漢藥谷科技有限公司,純度>99%,批號:20110418),依托貝特對照品(武漢藥谷科技有限公司,純度>99.6%,批號: 20120608),依托貝特膠囊(德國Merz公司,批號: 711011,規(guī)格:每粒500mg),微晶纖維素(microcrystalline cellulose,MCC,湖州展望藥業(yè)有限公司,批號:20090118),蟲膠(北京嘉德鴻盛生物化學科技有限公司,批號:BS20091915),滑石粉(山東禹王實業(yè)有限公司化工分公司,批號:101120),微分硅膠(北京鳳禮精求商貿有限責公司,批號:3366905),無水乙醇(天津市富宇精細化工有限公司,純度:99.7%,批號:20110518)。

2 方法與結果

2.1 含量測定方法 取依托貝特對照品0.1 g精密稱定,置于50 mL量瓶,用適量95%乙醇溶解,定容,作為母液。量取母液1.0 mL置于50 mL量瓶,用95%乙醇定容,稀釋成40 μg·mL-1溶液,作為對照品溶液。取自制的依托貝特微丸約1 g,研碎,精密稱取粉末0.1 g置于50 mL量瓶,加適量95%乙醇超聲溶解,定容,過濾。取續(xù)濾液1.0 mL置于50 mL量瓶,用95%乙醇定容至刻度,作為供試品溶液。照紫外分光光度法,在262 nm波長處測定吸光度并計算每粒膠囊的裝量,結果自制依托貝特含量為標示量的98.5%～99.3%。

2.2 溶出度實驗

2.2.1 標準曲線的繪制 取依托貝特對照品0.05 g精密稱定,置50 mL量瓶,適量95%乙醇溶解,定容,作為儲備液。分別精密量取儲備液1.0,2.0,3.0,4.0, 5.0,6.0 mL置于100 mL量瓶,用溶出介質定容,搖勻。采用紫外-可見分光光度法,在波長262 nm處分別測定吸光度(A)。以樣品濃度(C)對A進行線性回歸,得標準曲線為:A=13.68C+0.006 3,r2=0.999 7。

2.2.2 溶出度實驗 照釋放度測定法(《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄XC第一法)及相關文獻[1-2],以0.1 mol·L-1鹽酸溶液900 mL為釋放介質,溫度為(37.0±0.5)℃,轉速75 r·min-1。分別于0.5,1,2,4,6,8,10,12 h取樣5 mL,濾過,適當稀釋后作為供試品溶液。每次取樣后立即補充等量溶出介質。照紫外分光光度法,在262 nm波長處測定吸光度。精密稱取依托貝特對照品0.1 g置于50 mL量瓶,用95%乙醇定容。再取1.0 mL于50 mL量瓶,用0.1 mol·L-1鹽酸介質稀釋成40 μg·mL-1作為對照品溶液。按照各自的吸光度與對照品溶液吸光度的比值計算每粒膠囊在不同時間點的累積釋放量。

2.3 載藥丸的處方及制備工藝

2.3.1 MCC空白丸心的制備 參考相關文獻[4-5],稱取MCC約200 g置于包衣造粒鍋內,以純化水為粘合劑,按下列參數開啟包衣造粒機:主機轉速13 Hz,風機轉速400 r·min-1,噴漿流量15～25 mL·min-1,噴氣壓強0.4 MPa,供粉速度15～20 r·min-1。目標丸核成型后,停止供粉。噴漿流量降為3 mL·min-1,繼續(xù)滾圓10 min,出料。置40℃烘箱烘干,篩分40～60目空白丸心備用。

2.3.2 載藥微丸的制備 液相層積法:參考相關文獻[6-7],采用液相層積方法制備依托貝特載藥微丸。稱取處方量依托貝特原料藥溶于95%乙醇中配成上藥溶液,先將MCC丸心置于離心造粒鍋中,然后按下列參數進行實驗:主機轉速9.0 Hz,風機轉速400 r·min-1,噴漿流量10～13 mL,噴氣壓強0.4 MPa,將上藥溶液噴到MCC丸心上,直至形成18～20目(0.83～0.9 mm)載藥丸,再滾圓3 min。于25℃烘干,篩分18～20目藥丸備用。

固相層積法[7]:稱取處方量的依托貝特原料藥,加入1%(W/W)的微分硅膠混合均勻后至多功能造粒機的飼料器中;以5%HPMC溶液為粘合劑。先將一定量的MCC丸心置于離心造粒鍋中,然后按下列參數進行實驗:主機轉速8.0 Hz,風機轉速400 r·min-1,粘合劑流量5～8 mL·min-1,供粉15～30 r·min-1,噴氣壓強0.4 MPa,載藥期間控制微丸的濕度,直至形成18～20目載藥丸,再滾圓3 min。于25℃烘干,篩分18～20目藥丸備用。

以收率、微丸圓整度、脆碎度、粒度分布等指標對兩種方法制備的載藥丸進行質量評價。①收率。干燥篩選后,稱取18～20目藥丸,作為合格產品計算收率,結果見表1。②圓整度。采用測定微丸的平面臨界穩(wěn)定性法考察微丸的圓整度。方法:將微丸1 g置一平板,然后將平板的一側抬起,測量微丸開始滾動前傾斜平面與水平夾角(Φ)。Φ越小,表明圓整度越好,結果見表1。③脆碎度。將微丸1 g至脆碎度儀中旋轉10 min,收集并稱定通過30目篩(0.6 mm)的碎丸及細粉重量,計算微丸失重百分比,結果見表1。由表1知,液相層積法較固相層積法制備的載藥微丸圓整度及收率高。脆碎度二者相差不大。

表1 載藥丸的質量評價

④粒徑分布。通過篩分法對這兩種方法制備的載藥微丸進行粒徑分布考察,結果見圖1。由圖1可知,固相層積法制備的目標微丸收率僅約為50%,而且粒徑分布較寬,小于50目(0.33 mm)的微丸及細粉較多。液相層積載藥制備的目標微丸收率可達90%。因此選擇液相層積法制備載藥微丸。

圖1 載藥微丸的粒徑分布

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2.4 包衣增重考察 包衣液的配制:將適量蟲膠溶于無水乙醇中制成濃度為5%的溶液,攪拌下加入0.05%細滑石粉,攪拌30 min,備用。按照包衣增重為7%～10%(W蟲膠/W載藥丸),考察不同包衣增重對膠囊釋放度的影響[8]。

包衣工藝:稱取18～20目載藥丸100 g置包衣鍋中,然后按下列參數進行實驗:主機轉速10.0 Hz,風機轉速400 r·min-1,噴漿流量0.8～1.2 mL·min-1,噴氣壓力0.5 MPa,包衣溫度25～30℃,將包衣液噴到載藥微丸上,直至包衣結束。于25℃烘干。

結果見圖2所示,當包衣增重為7%時,藥物釋放較快,2 h基本釋放量可以達到80%。包衣增重為10%時,藥物釋放不出來,當包衣增重為9%時藥物釋放曲線較市售的接近,相似因子f2=57,符合要求。因此最終確定包衣增重為9%。

2.5 處方驗證及體外釋放曲線擬合 按照優(yōu)化的處方,進行3批(批號:110511,110512,110513)樣品放大試驗,測定依托貝特膜控型膠囊的釋放度,并進行體外釋放曲線擬合。處方重復性較好,見圖3所示。

圖2 不同包衣增重對釋放度的影響

圖3 3批樣品的釋放度結果

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3批樣品的相似因子f2分別為61,58,55,均>50,符合相關規(guī)定[9]。體外釋放曲線擬合結果見表2。結果表明,依托貝特膜控型膠囊的釋放符合一級動力學方程。

表2 釋放曲線方程擬合

3 討論

依托貝特難溶于水,易溶于乙醇。且乙醇毒性較小,價廉,故選擇乙醇作為上藥溶液的介質。由于該藥的規(guī)格是每粒500 mg,含藥量大,若加入其他輔料,微丸量太多致00#膠囊裝不下。因此處方中只用少量MCC做丸芯,沒有加其他輔料,而是通過包衣控制藥物釋放。

預實驗考察了依托貝特與乙醇的比例。當二者比例為1∶1,2∶1時噴漿流量可以達到15 mL·min-1,但乙醇用量較大。3∶1時噴漿流量可以達到12～13 mL·min-1。4∶1時噴漿流量只能達到9 mL·min-1,耗時較長。因此,從生產成本及車間安全考慮,筆者選擇依托貝特與乙醇比例為3∶1。預實驗還考察了溫度對實驗的影響。由于依托貝特的熔點比較低,載藥丸干燥時溫度應控制在＜30℃,否則藥會融化,載藥丸粘連在一起。液相層積載藥時環(huán)境溫度應控制在20～30℃,防止依托貝特從乙醇溶液中析出而堵槍。

采用固相層積法制備載藥微丸收率低、耗時長。這是因為該藥難溶于水,粉末流動性及潤濕性很差,因此制備過程中粉塵嚴重,造成物料的損失。微丸圓整度差,是因為該藥潤濕性差,在丸心表面遇到粘合劑后不能很好的鋪展,呈球形較差。相比之下,液相層積載藥不需要加二氧化硅等助流劑,而且制備簡單,載藥丸圓整度好、收率高。

由于該制劑規(guī)格為每粒500 mg,膠囊裝量大。若采用其他方法,則在制備過程需要加入大量的其他輔料,膜控法則可以很好的解決這一問題。液相層積法制備依托貝特膜控型膠囊工藝簡單,收率高,利于工業(yè)化生產。

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DOI 10.3870/yydb.2014.11.033

R972.6;TQ460.1

B

1004-0781(2014)11-1520-03

2013-04-25

2014-05-20

劉玉生(1981-),男,天津人,工程師,碩士,研究方向:藥物新制劑的研發(fā)。E-mail:toofe@163.com。

王東凱(1962-),男,遼寧沈陽人,教授,博士生導師,研究方向:藥物新劑型。電話:024-23986310,E-mail:wangycsyphu@126.com。