徐美華，劉 蓉，張 羽

（南通市腫瘤醫(yī)院婦瘤科，江蘇南通226361）

卵巢癌術(shù)中腹腔內(nèi)播撒緩釋氟尿嘧啶的臨床研究

徐美華，劉 蓉，張 羽

（南通市腫瘤醫(yī)院婦瘤科，江蘇南通226361）

目的評(píng)價(jià)卵巢癌患者術(shù)中腹腔內(nèi)播撒氟尿嘧啶緩釋劑后的療效和安全性。方法60例卵巢癌患者隨機(jī)分為治療組（術(shù)中播撒氟尿嘧啶緩釋劑）和對(duì)照組（常規(guī)手術(shù)）各30例。比較2組患者治療后1周內(nèi)局部并發(fā)癥和引流量情況，同時(shí)密切觀察全身毒副反應(yīng)。結(jié)果治療組術(shù)后3～7 d腹腔引流量較對(duì)照組明顯減少（P＜0.05）；并發(fā)癥未見增多（P＞0.05）。同時(shí)2組患者全身毒副反應(yīng)均能耐受，手術(shù)切口愈合良好。結(jié)論術(shù)中播撒氟尿嘧啶緩釋劑簡(jiǎn)便、安全、有效，值得臨床推廣。

氟尿嘧啶；卵巢癌；手術(shù)

卵巢癌是目前常見的婦科惡性腫瘤，死亡率高居?jì)D科腫瘤之首，5 a生存率比較低，徘徊在25% ～30%［1］，嚴(yán)重威脅婦女健康。由于卵巢癌的早期發(fā)現(xiàn)極其困難，治療已成為關(guān)鍵之所在。為了提高患者的生存率，臨床醫(yī)務(wù)工作者一直在綜合治療上進(jìn)行了不懈的努力。我院對(duì)60例卵巢癌患者分別采用常規(guī)手術(shù)治療和常規(guī)手術(shù)術(shù)中加用氟尿嘧啶緩釋劑進(jìn)行腹腔內(nèi)播撒化療，并觀察后者相比前者的改進(jìn)之處。

1 資料與方法

1.1 一般資料共入組60例，均達(dá)到理想的卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，但均有肉眼殘留病灶，隨機(jī)分為2組，每組30例，治療組術(shù)中播撒氟尿嘧啶緩釋劑。治療組：30例患者術(shù)前行鉑類為主的新輔助化療，年齡34～72歲，中位年齡45.5歲，病理診斷明確，其中漿液性腺癌13例，黏液性腺癌8例，內(nèi)膜樣腺癌5例，透明細(xì)胞癌2例，低分化癌2例。對(duì)照組：30例患者術(shù)前行鉑類為主的新輔助化療，年齡38～75歲，中位年齡48.3歲，病理診斷明確，其中漿液性腺癌14例，黏液性腺癌6例，內(nèi)膜樣腺癌6例，透明細(xì)胞癌2例，低分化癌1例，移行細(xì)胞癌1例。所有患者心、肺、肝、腎功能，血象正常，無化療禁忌證。

1.2 治療方法常規(guī)行卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，40℃左右蒸餾水沖洗腹盆腔。根據(jù)腫瘤病變部位、浸潤(rùn)范圍和殘留情況，將氟尿嘧啶緩釋劑（商品名：中人氟安）500～600 mg均勻地播撒在病灶切除區(qū)域和殘留部位，也可用可降解止血紗布包裹藥物固定于給藥部位。對(duì)照組單純進(jìn)行手術(shù)切除，不做其他處理。

1.3 觀察指標(biāo)治療后腹腔引流液的量、治療后藥物的全身毒副反應(yīng)、治療后局部并發(fā)癥及切口愈合情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 16.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)均用s表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 腹腔引流液見表1。

表1 術(shù)后腹腔引流液情況mL

2.2 藥物的全身毒副反應(yīng)治療組的主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。骨髓抑制8例，主要為白細(xì)胞減少，胃腸道反應(yīng)5例，主要為惡心、嘔吐，但均為Ⅰ、Ⅱ度，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解，脫發(fā)3例，無肝、腎功能損害。

2.3 局部并發(fā)癥2組患者經(jīng)治療后觀察，所有手術(shù)切口均為Ⅰ期愈合，2組并發(fā)癥發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況n

3 討論

卵巢癌就診時(shí)多已是中晚期，約80%的患者在首次治療后不同時(shí)間段出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，致死亡率居?jì)D科惡性腫瘤的首位，其中Ⅲ期卵巢癌滿意細(xì)胞減滅術(shù)者5 a生存率為30% ～40%，未滿意切除者僅為5%［1］。中晚期的卵巢癌患者手術(shù)時(shí)大多腫瘤已突破包膜，即使經(jīng)過理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，腹腔內(nèi)脫落或游離腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性率仍可達(dá)20% ～80%［2］。其主要原因包括：1）腫瘤細(xì)胞穿透漿膜向腹盆腔內(nèi)脫落及種植；2）手術(shù)過程中含有腫瘤細(xì)胞的血液淋巴液溢入腹盆腔；3）手術(shù)解剖區(qū)域內(nèi)腹膜完整性被破壞，結(jié)締組織裸露，纖維素樣物質(zhì)滲出、凝固，為腫瘤細(xì)胞的種植、增殖提供了理想的場(chǎng)所。清除腹盆腔內(nèi)游離腫瘤細(xì)胞及殘存的微小癌灶是預(yù)防腫瘤腹盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［3-4］。術(shù)中化療是減少這些殘存的腫瘤細(xì)胞種植、減少局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有效方法［5］。卵巢癌腹腔內(nèi)早期復(fù)發(fā)是影響患者生存率的主要因素［6］。卵巢癌術(shù)后需要常規(guī)化療，但是腹腔內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞依靠腹腔液營(yíng)養(yǎng)而非血液供應(yīng)，常規(guī)化療因其嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，在局部達(dá)到有效的濃度是不可能的。腹腔化療因此成為具有Ⅰ級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)治療之一。

腹腔化療是一項(xiàng)選擇性區(qū)域性治療方法，具有特殊的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，腹腔內(nèi)注入化療藥物后可在腹腔內(nèi)有較高、恒定、持久的藥物濃度，門靜脈和肝臟組織中藥物濃度也比較高，其理論基礎(chǔ)是：1）大分子藥物通過血漿腹膜屏障的擴(kuò)散率低，等效藥物的清除率亦較低，從而能在腹腔內(nèi)保持長(zhǎng)時(shí)間的藥物濃度；2）抗腫瘤藥物經(jīng)毛細(xì)血管和淋巴管吸收后，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，可以殺傷轉(zhuǎn)移至肝臟的腫瘤細(xì)胞；3）抗腫瘤藥物進(jìn)入肝臟后在肝臟內(nèi)代謝成無毒的形式在進(jìn)入體循環(huán)，故全身毒副反應(yīng)較輕。腹腔灌注化療的療效取決于2個(gè)方面：AUC值，AUC值越高，越據(jù)優(yōu)勢(shì)；腹腔化療起始時(shí)間，術(shù)后越早進(jìn)行腹腔化療，越有利于降低腫瘤細(xì)胞在腹腔內(nèi)種植生長(zhǎng)的活力；當(dāng)原發(fā)病灶切除后，24 h后殘留病灶就會(huì)迅速增長(zhǎng)，1周后成為肉眼可見病灶，因腹腔化療主要靠藥物的滲透殺滅腫瘤細(xì)胞，外層殺滅后繼續(xù)殺滅內(nèi)層，故越早越好，通常認(rèn)為1周內(nèi)是進(jìn)行腹腔化療的最好時(shí)間。傳統(tǒng)的腹腔化療采用腹腔灌注，在臨床上已使用于包括卵巢癌在內(nèi)的多種腫瘤并取得較好的療效［7-10］。但傳統(tǒng)腹腔灌注化療存在2大問題：高濃度藥物對(duì)腹腔的毒副反應(yīng)和藥物作用持續(xù)時(shí)間較短。

氟尿嘧啶作為抗代謝藥，通過抑制DNA的合成起到抗腫瘤，是一種作用于S期的細(xì)胞周期特異性藥物，是治療胃腸道腫瘤的常用藥物之一，其主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。由于其高效、低毒的優(yōu)勢(shì)亦成為腹腔灌注化療的常用化療藥物之一。一方面，在保證腹腔給藥安全性的前提下，普通氟尿嘧啶腹腔AUC與血漿AUC的比值為250∶1，藥物濃度的比值為111～898∶1，保證了腹腔內(nèi)的高濃度對(duì)腫瘤的殺滅作用，另一方面，進(jìn)入腹腔的藥物90%經(jīng)門靜脈入肝，在肝內(nèi)60%～70%被分解為CO2和尿素，故即可殺傷肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞，又使全身毒副反應(yīng)大大降低。但作為細(xì)胞周期特異性藥物，只有長(zhǎng)時(shí)間維持穩(wěn)定的高藥效濃度，才有利于殺死在腹腔內(nèi)種植的腫瘤細(xì)胞，起到延緩術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的作用。如何達(dá)到上述目標(biāo)，提高腹腔化療的療效，成為國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者和臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。動(dòng)物及臨床試驗(yàn)［11-13］表明，植入用氟尿嘧啶緩釋劑其緩慢釋放可持續(xù)15 d以上，在腹腔給藥區(qū)維持了較長(zhǎng)時(shí)間的較高的藥物濃度，延長(zhǎng)了藥物與靶點(diǎn)的作用時(shí)間，提高了腹腔化療的療效。本組中，使用氟尿嘧啶緩釋劑的患者術(shù)后腹腔引流液明顯減少，提示近期療效明顯。

腹腔化療的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)在2個(gè)方面：全身性的，如骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，及肝、腎功能損害等；局限性的，如化學(xué)性腹膜炎，粘連性腸梗阻，腹膜纖維化等，其發(fā)生與化療藥物本身、化療藥物的濃度及給藥方式有關(guān)。氟尿嘧啶緩釋劑采用氟尿嘧啶作原料，以L-聚乳糖為骨架，采用局部散播，保證了殘留腫瘤局部長(zhǎng)時(shí)間高濃度，增加了抗腫瘤效果，同時(shí)其仍具有腹腔灌注普通氟尿嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，毒副反應(yīng)輕。本組30例卵巢癌患者術(shù)中播撒藥物沒有發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，亦沒有增加術(shù)后腸粘連、化學(xué)性腹膜炎、腸梗阻等的發(fā)生率，多數(shù)患者隨訪顯示生活質(zhì)量較術(shù)前有所提高，提示患者的耐受性良好，沒有影響術(shù)后進(jìn)一步的治療。

綜上所述，卵巢癌腫瘤減滅術(shù)中選用氟尿嘧啶緩釋劑操作簡(jiǎn)單，不增加手術(shù)難度，能提高近期療效，不增加毒副反應(yīng)，安全可靠，由于研究有限，對(duì)于術(shù)中腹腔化療能否減少術(shù)后腹腔化療及遠(yuǎn)期效果如何，有待于進(jìn)一步的研究與觀察。

［1］ Heintz AP，Odicino F，Maisonneuve P，et al.Carcinoma of the ovary［J］.Int J Gynaecol Obstet，2003，83（Suppl 1）：135-166.

［2］ 張惜陰.臨床婦科腫瘤學(xué)［M］.2版.上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2002：202-203.

［3］ 郝頌華，宋穎，楊玲竹.局部晚期宮頸癌53例新輔助化療的療效觀察［J］.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2012，25（6）：501-503.

［4］ 陳軍，尹浩然.腹腔化療對(duì)胃癌細(xì)胞腹腔種植的影響［J］.腫瘤，1998，18（4）：264-266.

［5］ 王琛，楊少琴.30例中晚期卵巢癌術(shù)后化療的療效分析［J］.河南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2009，28（2）：145-146.

［6］ 楊海波，劉曉光，趙曉玲，等.晚期卵巢癌腹腔灌注化療近期療效觀察［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2009，30（7）：654-655.

［7］ 于慶生，沈毅.腹腔化療在胃腫瘤治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2006，12（4）：426-427.

［8］ 王強(qiáng)，汪郡平，王元和.腹腔內(nèi)惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展［J］.外科雜志，1996，1（4）：178-181.

［9］ 高金玲，陳加廷.卵巢癌術(shù)后腹腔化療35例分析［J］.哈爾濱醫(yī)藥，2005，25（5）：23-25.

［10］周彥杰，陳亦樂，吳曉英.22例卵巢癌術(shù)中行腹腔熱灌注化療其游離癌細(xì)胞變化的觀察［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2004，31（17）：965-967.

［11］殷保兵，馬寶金，陳進(jìn)宏，等.大腸癌術(shù)中腹腔植入氟尿嘧啶植入劑的臨床觀察［J］.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2006，13（5）：767-768.

［12］徐子猷，陳紀(jì)岳，郁韻秋，等.埋入5-氟尿嘧啶植入劑后家兔血清及肌肉組織中藥物濃度的測(cè)定［J］.中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，1997，6（2）：18-20.

［13］梅魁敏，秦叔逵，殷曉進(jìn)，等.不同劑量氟尿嘧啶緩釋植入劑腹腔給藥治療H22小鼠腹水瘤療效的實(shí)驗(yàn)研究［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16（5）；389-392.

Clinical Study of Intraperitoneal Interstitial Implant with Sustained-releasing Fluorouracil During Operation for Patients with Ovarian Cancer

Xu Meihua，Liu Rong，Zhang Yu
（Department of Gynecologic Oncology，Nantong Tumor Hospital，Nantong 226361，China）

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of intraperitoneal interstitial implant with sustained-releasing fluorouracil for patients with ovarian cancer.MethodsSixty patients with ovarian cancer were randomly divided into the treatment group（30 patients）and the control group（30 patients）.Both the two groups

conventional surgery，and the sustained-releasing fluorouracil was added to the treatment group.The complication and the drainage volume during a week after operation were compared between the two groups，and the toxicities were observed.ResultsCompared with the control group，the drainage volume during 3 to 7 days after operation of the treatment group was obviously lower（P＜0.05），and the complication was similar（P＞0.05）.The toxicities of the two groups were tolerated，and the surgical incision healed well.ConclusionIntraperitoneal interstitialimplant with sustained-release fluorouracil during operation is handy，safe and effective for patients with ovarian cancer.

fluorouracil；ovarian cancer；surgery

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.03.022

R737.31；R730.53

A

1673-5412（2014）03-0245-03

2013-06-09）

徐美華（1971-），女，學(xué)士，副主任醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤的診斷與治療工作。F-mail：xmh.6@163.com

劉蓉（1964-），女，學(xué)士，主任醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤的診斷與治療工作。F-mail：rong64@163.com