張軍，林志忠，鄧金根，

(1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041;2.中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041)

(R)-α-苯乙胺拆分全順式-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基環(huán)己基甲酸*

張軍1，林志忠2，鄧金根1，2

(1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041;2.中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041)

以光學(xué)活性(R)-α-苯乙胺(1)為拆分劑，將cis，cis-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基環(huán)己基甲酸［(±)-2］拆分為cis，cis-(-)-2，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。最佳拆分條件為:以丙酮為溶劑，n(1)∶n［(±)-2］=1.0∶1.0，拆分效率34.1%。

3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基環(huán)己基甲酸;光學(xué)活性;苯乙胺;拆分

γ-氨基丁酸(GABA)是一種天然非蛋白質(zhì)氨基酸，廣泛存在于自然界，是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的抑制性神經(jīng)傳達(dá)物質(zhì)，在生物體內(nèi)參與多種神經(jīng)生理活動(dòng)，在醫(yī)藥、食品、農(nóng)業(yè)上具有廣泛的應(yīng)用前景［1］。研究表明構(gòu)象限制的γ-氨基丁酸衍生物是有效的GABA氨基轉(zhuǎn)移酶抑制劑［2，3］，其嵌入多肽中能形成特殊的二級(jí)結(jié)構(gòu)［4］并具有重要的生物活性［5］。3-氨基環(huán)己基甲酸是一種具有剛性骨架結(jié)構(gòu)的γ-氨基丁酸類似物，是一種非天然氨基酸，它嵌入環(huán)肽中能形成具有疏水內(nèi)腔的有機(jī)納米管［6，7］。本課題組首次報(bào)道［8］了通過交替手性的3-氨基環(huán)己基甲酸構(gòu)建的γ-環(huán)肽納米管，表明通過(1R，3S，5R)-1-羥基-3-氨基環(huán)己基-5-甲酸［9］的羥基引入支鏈?zhǔn)浅晒Φ睾铣刹⒛茏越M裝形成納米管的關(guān)鍵。鑒于γ-氨基丁酸衍生物的多種生理活性以及在納米技術(shù)上的應(yīng)用，近年來，光學(xué)純的γ-氨基丁酸類似物的合成引起了化學(xué)家們的廣泛興趣［2-10］。而人工合成的氨基酸大多是外消旋體，對(duì)外消旋氨基酸進(jìn)行拆分是獲得手性氨基酸的重要方法。非對(duì)映體鹽法是一種經(jīng)典的手性拆分方法，也是目前工業(yè)應(yīng)用最為廣泛的一種拆分技術(shù)［11］。

本文采用光學(xué)活性(R)-α-苯乙胺(1)為拆分劑，利用非對(duì)映體鹽法將cis，cis-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基環(huán)己基甲酸［(±)-2］拆分成cis，cis-(-)-2(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。最佳的拆分條件為:以丙酮為溶劑，n(1)∶n［(±)-2］=1.0∶1.0，拆分效率34.1%。

cis，cis-(-)-2為一種新型的手性氨基酸［12-14］。該拆分條件簡(jiǎn)單，拆分效果較佳。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

BüCHIMelting Point B-545型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Perkin-Elmer-341型自動(dòng)旋光儀;Bruker-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); Waters-Breeze型高效液相色譜儀［手性O(shè)D柱: Daicel Chemical Industries，條件:V(正己烷)∶V (異丙醇)=95∶5，1.0 mL·min-1，λ=254 nm，t(major)=17.48 min，t(minor)=13.85 min］。

1，含量＞99%，光學(xué)純度99%;(±)-2按文獻(xiàn)方法［12-14］制備，含量99.5%;其余所用試劑均為分析純。

1.2 (±)-2的拆分

在反應(yīng)瓶中加入(±)-2 5 g(16.6 mmol)和丙酮40 mL，攪拌加熱至全溶;緩慢滴加1 2.01 g(16.6 mmol)，立即析出白色銨鹽，溶液呈白色乳狀，滴畢，回流(如固體不全溶，補(bǔ)加丙酮20 mL至全溶，呈淡黃色透明溶液)反應(yīng)30 min。自然冷卻至室溫，析出白色固體，抽濾，濾餅用丙酮洗滌，用丙酮重結(jié)晶兩次得白色固體。加水30 mL，冰浴冷卻下用1 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 2，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮得白色固體cis，cis-(-)-2 917 mg，收率35.1%，拆分效率34.1%，97.2%ee， m.p.145.5℃～147.3℃，-5.2°(c 0.5， MeOH);1H NMRδ:4.67(brs，1H)，3.67(s，3H)，3.55(brs，1H)，2.48～2.47(m，2H)，2.29～2.26(m，3H)，1.54～1.44(m，1H)，1.44(s，9H)，1.28～1.19(m，2H);13CNMRδ: 177.88，176.40，157.59，80.06，52.33，49.48，42.38，42.32，35.79，35.74，31.64，28.76;ESIHR-MS m/z:Calcd for 324.142 3{C14H23NO6Na［M+Na］+}，found 324.142 2。

2 結(jié)果與討論

通過形成非對(duì)映體鹽法拆分外消旋體是目前制備光學(xué)活性化合物有效的方法［11］。本文選用1為拆分劑，研究了溶劑和投料比r{n(1)∶n［(±)-2］}對(duì)拆分反應(yīng)影響，尋找最佳拆分條件。

(1)溶劑

(±)-2 500 mg，r=1.0∶1.0，其余條件同1.2，考察溶劑對(duì)拆分的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。由表1可見，以丙酮為溶劑時(shí)拆分效果最好，拆分效率為34.1%。

表1 溶劑對(duì)拆分的影響aTable 1 Effect of solvent on resolution

(2)r

以丙酮為溶劑(抽濾溫度25℃)，(±)-2 500 mg，其余條件同1.2，考察了r對(duì)拆分的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。由表2可見，r為1.0∶1.0時(shí)，無論是收率還是光學(xué)純度都有顯著的提高。最佳r=1.0∶1.0。

表2 r對(duì)拆分的影響*Table 2 Effect of r on resolution

綜上所述，最佳拆分條件為:以丙酮為溶劑，n (1)∶n［(±)-2］=1.0∶1.0，拆分效率34.1%。

3 結(jié)論

以1為拆分劑，n(1)∶n［(±)-2］=1.0∶1.0，在丙酮中1與外消旋的cis，cis-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基環(huán)己基甲酸形成非對(duì)映體鹽，經(jīng)過重結(jié)晶制得高純度的非對(duì)映體鹽，再經(jīng)鹽酸解離，即可得到光學(xué)活性的cis，cis-(-)-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基環(huán)己基甲酸，光學(xué)純度達(dá)97.2%。

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Resolution of cis，cis-3-N-tert-butoxycarbonyl-5-methoxycarbonylcyclohexanecarboxylic Acid by(R)-α-phenethylam ine

ZHANG Jun1，LIN Zhi-zhong2，DENG Jin-gen1，2
(1.West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China; 2.Chengdu Institute of Organic Chemistry，Chinese Academy of Science，Chengdu 610041，China)

cis，cis-3-N-tert-butoxycarbonyl-5-methoxycarbonylcyclohexane carboxylic acid［(±)-2］was resoluted to cis，cis-(-)-2 using(R)-α-phenethylamine(1)as the resolution agent.The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.The optimum resolution condition were as follows:n (1)∶n［(±)-2］=1.0∶1.0，acetone was solvent.The resolution effiency was 34.1%under the optimum resolution conditions.

3-N-tert-butoxycarbonyl-5-methoxycarbonylcyclohexanecarboxylic acid;optical activity; phenethylamine;resolution

O621.3

A

1005-1511(2014)02-0243-03

2013-09-29

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(91027022，21002099，20428202);國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973)項(xiàng)目(2010CB833300)

張軍(1987-)，男，漢族，四川達(dá)州人，碩士研究生，主要從事樹狀側(cè)鏈結(jié)構(gòu)對(duì)γ-環(huán)肽-樹狀雜化分子自組裝影響的研究。

鄧金根，教授，E-mail:jgdeng@scu.edu.cn