王演春，蔣 超，文育鋒，査曉娟，李華順，宋建根，朱 玉，李 杰

(1.皖南醫(yī)學(xué)院 公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽 蕪湖 214002；2.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院 體檢中心，安徽 蕪湖 241001；3.天門市人民醫(yī)院 病理科，湖北 天門 431700)

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是動脈硬化中最重要的一個類型，是心肌梗死及腦梗死等心腦血管疾病發(fā)生的重要原因。頸動脈病變是反映全身動脈粥樣硬化程度的一個窗口，頸動脈彩色多普勒超聲檢查是一項(xiàng)無創(chuàng)性動脈粥樣硬化的檢測技術(shù)，通過檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness,IMT)及狹窄程度可反映全身動脈粥樣硬化的狀況。

胱抑素C(Cystatin C，Cys C)是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑,是反映內(nèi)源性腎小球?yàn)V過率變化的理想同源性標(biāo)記物[1]，是評估腎功能的敏感指標(biāo)[2]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C增高不僅可以影響粒細(xì)胞的吞噬與趨化功能，參與炎性反應(yīng)過程，還可以調(diào)節(jié)組織蛋白酶活性，與組織蛋白酶一起參與細(xì)胞外基質(zhì)的調(diào)節(jié)及血管壁的重塑，進(jìn)而加速動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展[3-4]。胱抑素C被認(rèn)為可能是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程中的一種新的危險因素，逐漸引起人們的重視。為探討血清胱抑素C對頸動脈病變的影響及其在頸動脈病變中的診斷價值，本研究采用病例對照的方法進(jìn)行了研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2011年3月～2012年4月某醫(yī)院體檢中心行頸動脈多普勒超聲檢查頸動脈異常者223人為病例組，平均年齡為(54.38±6.96)歲，其中男性占56.95%，女性為43.05%；正常組共285人，平均年齡為(53.91±6.57)歲，其中男性占57.19%，女性為42.81%。兩組間年齡(t=0.79，P=0.43)和性別比例(χ2=0.03，P=0.96)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 方法 研究內(nèi)容：包括問卷調(diào)查、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，問卷內(nèi)容主要為年齡、性別、民族等。體格檢查包括：血壓(采用水銀血壓計測量SBP、DBP)、身高和體質(zhì)量(采用身高和體質(zhì)量計)并計算出相應(yīng)的BMI值=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。實(shí)驗(yàn)室檢測：采集清晨空腹靜脈血5 ml，采用全自動生化分析儀檢測血糖(GLU)、血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、腎功能(UA、Cystatin C)等。頸部淺表血管檢查采用頸動脈彩色多普勒超聲檢查(CDFI)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 頸動脈病變診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]:CDFI以頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)增厚或頸動脈斑塊形成或頸動脈狹窄作為頸動脈病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1.0 mm≤IMT<1.5 mm為頸動脈內(nèi)膜增厚；頸動脈系統(tǒng)內(nèi)的任意一個血管節(jié)段存在突入管腔的回聲結(jié)構(gòu)，表面不光滑或局部IMT≥1.5 mm為頸動脈斑塊形成。頸動脈狹窄程度判斷：根據(jù)CDFI顯示的動脈管腔內(nèi)血流充盈情況、血流方向及相關(guān)血流動力學(xué)的改變情況判斷有無狹窄及狹窄的程度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 Epi Data 3.0軟件建庫，雙重錄入并檢錯，數(shù)據(jù)分析采用SAS 9.0和SPSS 16.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，單/多因素分析采用Logistic回歸模型，各危險因素對頸動脈病變的診斷價值比較采用ROC曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 頸動脈病變組與對照組之間各種指標(biāo)異常檢出率的比較 頸動脈病變組肥胖及胱抑素C高的檢出率高于對照組(P<0.05)，其余各項(xiàng)指標(biāo)的異常檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

2.2 頸動脈病變的影響因素及診斷價值分析

2.2.1 頸動脈病變的單因素分析 以頸動脈病變作為因變量，將各相關(guān)指標(biāo)作為自變量分別納入單因素Logistic回歸方程，結(jié)果顯示除GLU、TG、HDL-C外均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表1 頸動脈病變組與正常組之間各種疾病檢出率的差異性比較

指標(biāo)對照組(n=285/%)頸動脈病變組(n=223/%)χ2P高血壓82(28．77)76(34．08)1．650．20肥胖29(10．18)39(17．49)5．770．02糖尿病16(5．61)22(9．87)3．270．07總膽固醇高19(6．67)25(11．21)3．270．07甘油三酯高52(18．25)43(19．28)0．090．77高密度脂蛋白低72(25．26)63(28．25)0．570．45低密度脂蛋白高13(4．56)13(5．83)0．410．52高尿酸血癥26(9．12)31(13．90)2．870．09胱抑素C高99(34．74)145(65．02)45．970．00

表2 頸動脈病變單因素Logistic回歸分析

2.2.2 各指標(biāo)對頸動脈病變的診斷價值 以頸動脈病變作為狀態(tài)變量，以單因素Logistic回歸篩選出對頸動脈病變有意義的變量納入ROC Curve中，結(jié)果顯示各項(xiàng)指標(biāo)均有統(tǒng)計學(xué)意義，其中Cys C對頸動脈病變的診斷價值最大，詳見表3。

2.2.3 頸動脈病變的多因素分析 以頸動脈病變作為因變量，將上述單因素Logistic回歸方程中P<0.05的指標(biāo)均納入多因素Logistic回歸方程中，通過逐步回歸分析(納入標(biāo)準(zhǔn)α=0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)β=0.10)，結(jié)果顯示Cys C、SBP、TC等變量為頸動脈病變的危險因素(P<0.001)，詳見表4。

2.2.4 胱抑素C與綜合協(xié)變量對頸動脈病變的診斷價值比較 將多因素Logistic逐步回歸分析篩選出的有意義的變量Cys C、TC及SBP進(jìn)行綜合分析，獲得綜合協(xié)變量，運(yùn)用ROC曲線分析得出綜合協(xié)變量AUC值為0.79，當(dāng)其界點(diǎn)值為0.38時其靈敏度和特異度最高，詳見表5和圖1。

表3 各指標(biāo)頸動脈粥樣硬化診斷的AUC面積

表4 頸動脈病變多因素Logistic回歸分析

表5 單協(xié)變量與綜合協(xié)變量在ROC曲線上的比較

圖1 單一協(xié)變量與綜合協(xié)變量診斷頸動脈病變的AUC值

3 討論

胱抑素C是新近發(fā)展起來的評估腎功能的一種敏感性好、特異性高的指標(biāo)，與常規(guī)腎功能的檢測項(xiàng)目尿素氮、血肌酐相比，其有獨(dú)特的靈敏性：當(dāng)腎小球早期受損或輕度受損時血中尿素氮、肌酐仍可維持在正常水平，只有在嚴(yán)重腎小球損害，一般腎小球?yàn)V過率降低50%以下時，血尿素氮、肌酐濃度才明顯升高，而在腎功能早期或輕度受損時胱抑素C已有顯著地升高[6]。然而對于胱抑素C的研究不僅僅局限于腎功能方面，近年來研究發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C增高可能是心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的一個獨(dú)立危險因素。Monteiro等[7]研究發(fā)現(xiàn)在絕大多數(shù)高血壓患者中血清胱抑素C增高是預(yù)測其動脈粥樣硬化形成的一個敏感指標(biāo)。魏凡等[8]研究發(fā)現(xiàn)頸動脈內(nèi)膜中層厚度與血清胱抑素C呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.21，P<0.05)。本研究采用病例對照的研究方法，通過頸動脈彩色多普勒超聲無創(chuàng)檢查及血生化檢查探討血清胱抑素C對頸動脈病變的影響及其對頸動脈病變的診斷價值。

本研究顯示在單/多因素Logistic回歸分析中均得出血清胱抑素C是頸動脈病變的危險因素(單因素分析時OR=3.49，多因素分析時OR=2.70)，與朱豪等[9]研究結(jié)果相似。血清胱抑素C促進(jìn)頸動脈病變可能與促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的堆積有關(guān)，在頸動脈病變過程中尤其是在內(nèi)膜增厚及粥樣斑塊形成的病理生理過程中胱抑素C的增高使組織蛋白酶的活性降低，使其降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力下降，從而使細(xì)胞外基質(zhì)堆積，造成內(nèi)膜增厚甚至粥樣斑塊的形成。在運(yùn)用ROC曲線評價胱抑素C對頸動脈病變的診斷價值時，當(dāng)血清胱抑素在1.08 mg/L時對頸動脈病變診斷的敏感度和特異度最高，分別為74.9%和71.4%，此結(jié)果與陳晨等結(jié)論相似[10]。本次研究亦發(fā)現(xiàn)血壓、血脂、BMI等與頸動脈病變相關(guān)。在運(yùn)用多因素Logistic回歸模型篩選頸動脈病變的影響因素時發(fā)現(xiàn)血清總膽固醇及收縮壓亦是頸動脈病變的危險因素，但其相對危險度(OR值)較血清胱抑素C低。在運(yùn)用ROC曲線探討各危險因素對頸動脈病變的診斷價值時發(fā)現(xiàn)血壓、血脂、BMI等危險因素對診斷頸動脈病變的靈敏度及特異度均不及胱抑素C。這一結(jié)果基本與Dzielinska Z等[11]研究冠心病危險因素的結(jié)論相似。由此可以表明血清胱抑素C是頸動脈病變的主要危險因素，其對于頸動脈病變的診斷具有較高的靈敏性和特異性。但在運(yùn)用綜合協(xié)變量診斷時發(fā)現(xiàn)預(yù)測概率為0.38時其對頸動脈病變診斷的靈敏度和特異度達(dá)到了78.5%和75.8%均較胱抑素C的高。由于頸動脈病變是一種增生性、退行性、全身性疾病，其好發(fā)于“三高”人群，主要病變特征為血中脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜中沉積及血清胱抑素C含量的增高降低了組織蛋白酶活性，引起內(nèi)膜灶纖維性增厚，在頸動脈病變過程中的脂質(zhì)源于血漿脂蛋白的浸潤，主要為膽固醇酯，其次為甘油三脂、磷脂和載脂蛋白β，因此運(yùn)用血清胱抑素C、總膽固醇及收縮壓值組成的綜合協(xié)變量對于預(yù)防頸動脈病變乃至動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展具有更高的預(yù)測價值。

目前對胱抑素C的確切生理功能了解不多，但可以確定的是胱抑素C作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑是目前發(fā)現(xiàn)的對組織蛋白酶抑制作用最強(qiáng)的物質(zhì)。胱抑素C通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解使其保持動態(tài)平衡，此外胱抑素C可以激活中性粒細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)，因此胱抑素C可以參與心血管系統(tǒng)疾病諸多病理生理過程。國外大規(guī)模前瞻性研究表明血清胱抑素C在冠心病[12]、冠脈綜合征[13]甚至心力衰竭[14]中具有獨(dú)立的預(yù)測價值。隨著胱抑素C的檢測技術(shù)不斷提高及研究范圍不斷拓展，其有可能在動脈粥樣硬化臨床診治中成為診斷、判斷病情的重要指標(biāo)之一。關(guān)于胱抑素C與動脈粥樣硬化的關(guān)系還需要更深入的研究，以進(jìn)一步明確其作用的確切機(jī)制。

【參考文獻(xiàn)】

[1] MASSON I,MAILLARD N,TACK I,etal.GFR estimation using standardized cystatin C in kidney transplant recipients[J].Am J Kidney Dis,2013,61(2):279-284.

[2] MAGRO MC,VATTIMO MF.Impact of cystatin C and RIFLE on renal function assessment after cardiac surgery[J].Biol Res Nurs,2013,15(4):451-458.

[3] TAGLIERI N,FERNANDEZ-BERGES DJ,KOENIG W,etal.Plasma cystatin C for prediction of 1-year cardiac events in Mediterranean patients with non-ST elevation acute coronary syndrome[J].Atherosclerosis,2010,209(1):300-305.

[4] 黃紹湘，范文靜，屈順林.胱抑素C在心血管疾病中的作用[J].中國動脈硬化雜志,2011,19(2):165-168.

[5] 中國醫(yī)師協(xié)會超聲醫(yī)師分會.血管超聲檢查指南[J].中華超聲影像學(xué)雜志,2009,18(10):911-920.

[6] GRAMS ME,JURASCHEK SP,SELVIN E,etal.Trends in the prevalence of reduced GFR in the United States:a comparison of creatinine-and cystatin C-based estimates[J].Am J Kidney Dis,2013,62(2):253-260.

[7] MONTEIRO JF,FERREIRA PA,NUNES JA,etal.Correlation between serum cystatin C and markers of subclinical atherosclerosis in hypertensive patients[J].Arq Bras Cardiol,2012,99(4):899-906.

[8] 魏凡，呂海瑛，蓋小榮，等.健康體檢人群血清胱抑素C與頸動脈粥樣硬化的關(guān)系[J].中華健康管理學(xué)雜志,2013,7(3):186-189.

[9] 朱豪.胱抑素C、內(nèi)皮素、一氧化氮與冠狀動脈病變相關(guān)性研究[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2013(2):333-334.

[10] 陳晨，吳海云，陳杰，等.胱抑素C對冠心病的診斷價值及其影響因素[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2013,5(2):145-147.

[11] DZIELINSKA Z,JANUSZEWICZ A,WIECEK A,etal.Reduced kidney function estimated by cystatin C and clinical outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease:association with homocysteine and other cardiovascular risk factors[J].Kidney Blood Press Res,2010,33(2):139-148.

[12] DEO R,SHLIPAK M G,IX J H,etal.Association of cystatin C with ischemia in patients with coronary heart disease[J].Clin Cardiol,2009,32(11):E18-E22.

[13] AKERBLOM A,WALLENTIN L,LARSSON A,etal.Cystatin C-and creatinine-based estimates of renal function and their value for risk prediction in patients with acute coronary syndrome:results from the PLATelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) study[J].Clin Chem,2013,59(9):1369-1375.

[14] WAHEED S,MATSUSHITA K,SANG Y,etal.Combined association of albuminuria and cystatin C-based estimated GFR with mortality,coronary heart disease,and heart failure outcomes:the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study[J].Am J Kidney Dis,2012,60(2):207-216.