王 芳 郝春芳 賈勇圣 劉曉東 佟仲生

205例初治轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床病理特點(diǎn)和生存分析*

王 芳 郝春芳 賈勇圣 劉曉東 佟仲生

目的：探討轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的臨床病理特征及生存預(yù)后。方法：收集2008年1月至2010年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院205例乳腺癌根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的初治患者的臨床資料，對其臨床病理特征及生存情況進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：205例初治MBC患者的中位生存期為32（1～132）個月，分子分型為Luminal A、Luminal B、HER-2過表達(dá)型和三陰型乳腺癌，其中位生存期分別為36（4～132）、32（7～122）、29（1～85）和24（1～98）個月。單因素和多因素分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、分子分型、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、首發(fā)轉(zhuǎn)移部位數(shù)目均與轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預(yù)后有關(guān)（P＜0.05）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、分子分型及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是影響轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素（P＜0.05）。結(jié)論：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、三陰型乳腺癌及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是影響不良預(yù)后的獨(dú)立因素，對判斷預(yù)后和制定個體化治療提供了重要依據(jù)，并對今后臨床工作的開展具有指導(dǎo)意義。

乳腺癌 轉(zhuǎn)移 預(yù)后

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，乳腺癌患者術(shù)后30%～50%出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。大部分轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者難以治愈，中位生存時間為18～24個月。本研究回顧分析205例初治MBC患者的臨床病理特征和預(yù)后，為臨床診治工作提供一定參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2008年1月至2010年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科收治的乳腺癌根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的初治患者205例，均具備完整的病歷和隨訪資料。經(jīng)病理組織學(xué)確診為乳腺癌，分期方法采用美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）乳腺癌TNM分期（第6版）。腫瘤轉(zhuǎn)移部位經(jīng)B超、CT、MRI、放射性核素掃描或正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography，PET）/CT證實(shí)。

1.2 方法

1.2.1 分子分型分類標(biāo)準(zhǔn) 對原發(fā)乳腺癌或轉(zhuǎn)移病灶的組織標(biāo)本行ER、PR和HER-2免疫組織化學(xué)方法檢測。ER、PR陽性指免疫組織化學(xué)染色陽性細(xì)胞在10%以上者。免疫組織化學(xué)染色顯示HER-2（+++）被判定為陽性；（++）者采用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）進(jìn)行驗(yàn)證，F(xiàn)ISH結(jié)果陽性判定為陽性，相反則判定為陰性。根據(jù)乳腺癌受體的表達(dá)結(jié)果將乳腺癌分為4個亞型：Luminal A型（ER陽性和/或PR陽性和HER-2陰性）、Luminal B型（ER陽性和/PR陽性和HER-2陽性）、HER-2過表達(dá)型（ER和PR陰性、HER-2陽性）及三陰型（ER、PR和HER-2均陰性）。

1.2.2 隨訪 采用門診定期復(fù)查、信訪和電話相結(jié)合的方式，隨訪至患者死亡或截止日期為2013年10月。預(yù)后評價指標(biāo)為轉(zhuǎn)移后總生存期（metastases-overall survival，M-OS）及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移間期（metastases free interval，MFI）。M-OS指從首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移至腫瘤相關(guān)性死亡的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。各組數(shù)據(jù)間的比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法計算生存率并繪制生存曲線，雙側(cè)Log rank檢驗(yàn)比較組間差異，采用Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 初治MBC患者的臨床病理特征

205例患者均為女性，Luminal A型為91例（44.4%）、Luminal B型為45例（22.0%）、HER-2過表達(dá)型為31例（15.1%）、三陰型為38例（18.5%）。乳腺癌各分子分型患者的年齡、臨床分期、絕經(jīng)狀況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、首發(fā)轉(zhuǎn)移部位、首發(fā)轉(zhuǎn)移部位數(shù)目和解救治療的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，各分子分型患者的病理分型及中位MFI差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。205例初治MBC患者的中位MFI為24個月，Luminal A、Luminal B、HER-2過表達(dá)型和三陰型患者的中位MFI分別為38、23、14和21個月。Luminal A型患者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時間最長，而HER-2過表達(dá)型患者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時間最短（P＜0.05，表1）。

2.2 初治MBC患者的生存情況

患者的中位M-OS為32（1～132）個月。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性和陰性患者的中位M-OS分別為29和47個月，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的中位M-OS明顯優(yōu)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者。臨床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的中位M-OS分別為41、35、32和24個月，Ⅳ期患者的M-OS明顯低于Ⅰ期患者。Luminal A、Luminal B、HER-2過表達(dá)型和三陰型患者的中位M-OS分別為36、32、29和24個月，三陰型患者的M-OS明顯低于Luminal A型患者（圖1A）；首次有、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的中位M-OS分別為26和45個月（圖1B）。首次轉(zhuǎn)移部位數(shù)目單發(fā)和多發(fā)患者的中位M-OS分別為36和26個月，首次單發(fā)轉(zhuǎn)移患者的M-OS明顯優(yōu)于首次多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。2.3 MBC患者預(yù)后的單因素和多因素分析

應(yīng)用Kaplan-Meier法對可能影響患者預(yù)后生存的因素進(jìn)行分析。結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、分子分型、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、首發(fā)轉(zhuǎn)移部位數(shù)目均與轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預(yù)后有關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、分子分型及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，表3）。

表1 205例MBC臨床病理特征比較Table 1 Comparison of clinicopathologic features among 205 patients with different MBC types

表1 205例MBC臨床病理特征比較 （續(xù)表1）Table 1 Comparison of clinicopathologic features among 205 patients with different MBC types （Continued table1）

圖1 205例初治MBC患者不同分子分型及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況總生存時間比較Figure 1 Comparison of M-OS among 205 patients with pretreated MBC based on molecular subtypes and visceral metastases

表2 MBC患者預(yù)后的單因素分析Table 2 Univariate analysis of prognosis among 205 patients with pretreated MBC

表3 MBC患者M(jìn)-OS的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of M-OS related prognostic factors among 205 patients with first-treated MBC

3 討論

一般認(rèn)為MBC的中位OS為2～3年，Andre等［1］報道MBC患者的中位總生存期為45個月，轉(zhuǎn)移后中位生存期為29個月，Chang等［2］報道乳腺癌患者轉(zhuǎn)移后中位生存期為17.8個月。本研究結(jié)果顯示，MBC患者的中位總生存期為64個月，轉(zhuǎn)移后中位生存期為32個月，較上述研究的生存期長。在不同的研究中，MBC患者的生存差異可能與研究對象的人種、隨訪時間、研究階段、新藥的開發(fā)應(yīng)用等因素有關(guān)。

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素，而不同的轉(zhuǎn)移部位和轉(zhuǎn)移數(shù)目與預(yù)后密切相關(guān)。Geiger等［3］報道232例MBC中淋巴結(jié)陰性患者占27.6%，Luminal A和Luminal B型占75%，HER-2過表達(dá)型占34%，三陰型占6.5%，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者占50.9%，首發(fā)轉(zhuǎn)移部位分別為骨轉(zhuǎn)移占27.2%、肝轉(zhuǎn)移占22.3%、肺轉(zhuǎn)移占18.6%。本研究結(jié)果顯示，Luminal A型占44.4%，Luminal B型占22.0%，三陰型占18.5%，HER-2過表達(dá)型占15.1%。Carey等［4］回顧分析496例乳腺癌，其中Luminal A型占51.4%，Luminal B型占15.5%，HER-2過表達(dá)型占6.7%，Basal-like型占20.2%，不能分型者占6.3%，與本研究的結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和多發(fā)轉(zhuǎn)移者生存時間明顯較短，顯示內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是獨(dú)立的預(yù)后影響因素。Solomayer等［5］發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)移者總生存時間和轉(zhuǎn)移后生存時間顯著長于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者。其他研究也證明內(nèi)臟轉(zhuǎn)移可作為獨(dú)立的預(yù)后不良因素，是影響MBC患者的獨(dú)立預(yù)后因素［2，6-7］。另外，有研究報道遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位數(shù)目是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素［5，8］。Geiger等［3］報道內(nèi)臟轉(zhuǎn)移數(shù)目與預(yù)后有關(guān)，單發(fā)轉(zhuǎn)移生存期為60個月，多發(fā)轉(zhuǎn)移生存期為36個月，與本研究的結(jié)論一致。對于乳腺癌患者，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，并接受積極的解救治療顯得尤為重要。然而，MBC為不可治愈的惡性疾病，如何延長此類患者的生存期及改善生存質(zhì)量，還有待于進(jìn)一步的藥物開發(fā)和治療技術(shù)的改進(jìn)。

乳腺癌患者的分子分型與生存預(yù)后密切相關(guān)。研究報道，不同分子分型中HER-2過表達(dá)型乳腺癌患者的預(yù)后最差，其生存時間明顯短于其他類型患者［9-10］。本研究顯示Luminal A和Luminal B型患者較三陰型和HER-2過表達(dá)型預(yù)后佳。其中Luminal A型的預(yù)后最佳，中位M-OS為36個月，而三陰型的預(yù)后最差，中位M-OS為24個月且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Geiger等［3］報道三陰型乳腺癌患者的預(yù)后最差，中位M-OS僅為16個月。三陰型可作為獨(dú)立預(yù)測MBC預(yù)后的因素，與本研究的結(jié)果一致。目前乳腺癌的分子分型尚未完善，不同的檢測技術(shù)方法和標(biāo)準(zhǔn)也將影響分子分型的結(jié)果，進(jìn)而影響患者的預(yù)后。Luminal型乳腺癌激素受體表達(dá)為陽性，屬于內(nèi)分泌治療敏感的類型，其生存期在乳腺癌中最長。研究表明，對于HER-2過表達(dá)的乳腺癌患者采用曲妥珠單抗治療可使此類患者顯著受益［11-12］。三陰型乳腺癌患者由于ER、PR和HER-2受體表達(dá)均為陰性，只能選擇以化療為主的解救治療，而不能采用內(nèi)分泌和靶向治療，因而如何改善此部分患者的預(yù)后仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、分子分型及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是MBC預(yù)后的獨(dú)立影響因素，為判斷預(yù)后和制定個體化治療提供了重要的依據(jù)，對今后的臨床工作開展具有重大的指導(dǎo)意義。因此，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移對于MBC患者的治療可能有重要的臨床意義。

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（2014-03-17收稿）

（2014-06-17修回）

Clinicopathologic features and prognostic factors of 205 patients with pretreated metastatic breast cancer

Fang WANG,Chunfang HAO,Yongsheng JIA,Xiaodong LIU,Zhongsheng TONG

Zhongsheng TONG;Email:tonghang@medmail.com.cn
Department of Internal Medicine for Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,Tianjin 300060, China.
This study was supported by KeyAnticancer Technologies R&D Program of Tianjin(No.12ZCDZSY16200).

Objective:To analyze the prognostic factors in patients with metastatic breast cancer(MBC).Methods:A total of 205 patients with pretreated MBC were included in this study.These patients were admitted to the Tianjin Medical University Cancer Institute&Hospital and had undergone radical surgery of breast cancer between January 2008 and December 2010.The clinicopathologic information of the patients was collected in this retrospective analysis.Results:The median overall survival of the patients was 32 months(1 month to 132 months).Luminal A,Luminal B,HER-2 overexpression,and triple-negative patients had a median overall survival of 36 months(4 months to 132 months),32 months(7 months to 122 months),29 months(1 month to 85 months),and 24 months (1 month to 98 months),respectively.Univariate analysis showed that lymph node metastases,clinical stage,molecular type,visceral disease,first multiple metastatic sites,and shorter metastasis-free interval were significantly associated with poor outcomes.In multivariate analysis,lymph node metastases,clinical stage,molecular type,visceral metastasis,and the number of first metastatic sites were significant predictors of patient survival.Conclusion:Lymph node metastasis,clinical stage,triple-negative breast cancer,and visceral metastasis were used as independent poor prognostic indicators for survival in patients.Results of this study may assist physicians in evaluating the survival potential and determining the appropriate therapeutic strategy for MBC patients.

breast cancer,metastasis,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20140428

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

*本文課題受天津市科技計劃項目（編號：12ZCDZSY16200）資助

佟仲生 tonghang@medmail.com.cn

王芳 在讀碩士研究生。專業(yè)方向?yàn)槿橄侔┡R床及基礎(chǔ)治療，腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路機(jī)制等。

E-mail：wf1988620@163.com