FOXL2評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的臨床應(yīng)用

李忠新

摘要：

翼狀螺旋/叉頭轉(zhuǎn)錄因子2 （forkhead transcription factor2，F(xiàn)OXL2），是第1個(gè)被認(rèn)定在維持卵巢功能方面發(fā)揮重要作用的人類常染色體基因，對(duì)于卵泡的生長(zhǎng)、發(fā)育及抗凋亡有促進(jìn)作用，且在卵巢早衰中的作用也受到重視，目前是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的一項(xiàng)直接指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：FOXL2；卵巢儲(chǔ)備功能；臨床應(yīng)用

【中圖分類號(hào)】

R711.75 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1002-3763（2014）05-0105-01

女性出生時(shí)約有100萬(wàn)個(gè)卵子，青春期初潮時(shí)減至30～50萬(wàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，“卵泡池”逐漸耗竭，但卵巢的儲(chǔ)備功能卻因人而異，年齡、血清抑制素B （ inhibin B， INHB）、卵泡刺激素（ follicle stimulating hormone， FSH）、雌二醇（ estradial，E2）、抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）測(cè)定及超聲評(píng)估竇狀卵泡數(shù)目（antral follicle count ，AFC）等都是目前評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的常用方法。近年來(lái)，翼狀螺旋/叉頭轉(zhuǎn)錄因子2 （forkhead transcription factor2，F(xiàn)OXL2），對(duì)于評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的作用倍受關(guān)注。

1 FOXL2的發(fā)現(xiàn)和概述

FOXL2是1995年Amati等在篩選小瞼裂綜合征致病基因時(shí)發(fā)現(xiàn)的，位于3號(hào)染色體的3q23區(qū)域，是一個(gè)2.7kb的單外顯子基因，編碼376個(gè)氨基酸，預(yù)期蛋白屬于翼狀螺旋/叉頭轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)家族，包含一個(gè)特定的forkhead DNA結(jié)構(gòu)域（位置在第54～148殘基區(qū)域）和一個(gè)與此分離但功能尚未闡明的多聚丙氨酸肽段。FOXL2是目前發(fā)現(xiàn)的決定卵巢分化的最早的標(biāo)志性啟動(dòng)基因，其通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄、蛋白表達(dá)，參與顆粒細(xì)胞增殖分化，對(duì)卵泡發(fā)育、女性生殖具有重要意義。^[1]

2FOXL2對(duì)卵巢的作用

最近Lamba P等^[2]，通過(guò)人、豬及鼠的Fshb/FSHB啟動(dòng)子對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FOXL2在一個(gè)調(diào)節(jié)卵泡刺激素β亞基轉(zhuǎn)錄的激活素中起重要作用。而Kim SY等^[3]確定FOXL2的表達(dá)與雌激素受體（ER）-α之間有功能聯(lián)系，并發(fā)現(xiàn)ER-α和FOXL2之間存在一個(gè)蛋白融合位點(diǎn)以調(diào)節(jié)卵巢發(fā)育及卵巢功能。

2.1 FOXL2對(duì)卵泡發(fā)育的作用：

Tang S^[4]認(rèn)為由于FOXL2突變使原始卵泡形成后的卵母細(xì)胞周圍的體細(xì)胞不能生長(zhǎng)增殖，次級(jí)卵泡缺乏，導(dǎo)致卵巢功能紊亂。而Pisarska MD等^[5]研究發(fā)現(xiàn)FOXL2失活能夠增強(qiáng)StAR和其他卵泡分化基因在小卵泡和未成熟卵泡中的表達(dá)，從而加速卵泡發(fā)育導(dǎo)致卵巢早衰。

研究發(fā)現(xiàn)FOXL2基因缺陷的小鼠在原始卵泡活化過(guò)程中出現(xiàn)卵泡遺失，而免疫定位顯示FOXL2的表達(dá)限于生殖細(xì)胞和發(fā)育中的卵巢間質(zhì)細(xì)胞，故FOXL2的表達(dá)對(duì)體細(xì)胞/生殖細(xì)胞起保護(hù)和支持的作用。^[6]Führer^[7]報(bào)道，F(xiàn)OXL2可能具有抗卵泡凋亡作用，據(jù)此分析表達(dá)降低的FOXL2可使卵泡凋亡閉鎖加劇，卵巢內(nèi)卵泡數(shù)目減少導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能下降。

2.2 FOXL2對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞的作用： FOXL2是已知的對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞發(fā)育起關(guān)鍵作用的編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因。^[8]Cocquet等^[9]報(bào)道，F(xiàn)OXL2在性別分化決定前的生殖嵴細(xì)胞系開(kāi)始表達(dá)，至成人卵巢顆粒細(xì)胞一直高表達(dá)。研究顯示，卵巢黃素化顆粒細(xì)胞FOXL2表達(dá)水平與血清基礎(chǔ)FSH呈負(fù)相關(guān)，提示FOXL2 mRNA表達(dá)下降可反映卵巢儲(chǔ)備功能降低。FOXL2表達(dá)水平低下導(dǎo)致顆粒細(xì)胞有絲分裂受阻，而FSH受體僅存在于顆粒細(xì)胞。因此，分裂受阻的顆粒細(xì)胞表面FSH受體數(shù)量下降，故在超促排卵過(guò)程中卵巢對(duì)促排卵藥物如FSH和HMG反應(yīng)性降低，最終導(dǎo)致募集的卵泡數(shù)量減少。最近，發(fā)現(xiàn)FOXL2的主要生物學(xué)作用是促進(jìn)、調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞的增殖和分化，是一種敏感且特異的標(biāo)記物。而且在未分化顆粒細(xì)胞FOXL2高度表達(dá)，隨著顆粒細(xì)胞趨于成熟其表達(dá)逐漸降低，[10、11]也就是說(shuō)顆粒細(xì)胞越幼稚FOXL2表達(dá)越強(qiáng)。而Andren Vieyra C等^[12]發(fā)現(xiàn)，在卵巢顆粒細(xì)胞視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Rb）基因缺失的情況下，竇前卵泡顆粒細(xì)胞分化標(biāo)記物Inha表達(dá)增加，導(dǎo)致FOXL2和Cyp19a1芳香化水平及核受體Nr5a1、Nr5a2、Nr0b1的異常表達(dá)降低，促發(fā)卵巢早衰。

3 FOXL2對(duì)卵巢早衰的作用

3.1 FOXL2對(duì)BPES伴卵巢早衰的作用：

FOXL2基因突變導(dǎo)致瞼裂狹小-上瞼下垂-贅皮倒轉(zhuǎn)綜合征（blepharophimosis ptosis epicanthus inversus syndrome，BPES）。Nallathambi等^[13]在對(duì)一個(gè)五代（包括4位BPES）印度家系的研究中發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的突變c.684-698dup15，該突變導(dǎo)致結(jié)構(gòu)內(nèi)多聚丙氨酸的重復(fù)，體外研究顯示，F(xiàn)OXL2-Ala19蛋白在COS-7細(xì)胞表達(dá)出現(xiàn)更高的細(xì)胞質(zhì)穩(wěn)定性，這是第1次在分子機(jī)制上證實(shí)Ⅰ型BPES的隱性遺傳。

3.2 FOXL2對(duì)非BPES卵巢早衰的作用：

FOXL2基因在決定生殖年限和人類卵巢衰退方面起著重要作用。^[14]Bodega B^[15]采用直接測(cè)序法分析了120位表型正常的卵巢早衰患者的FOXL2編碼區(qū)，結(jié)果顯示240條染色體上FOXL2基因編碼區(qū)無(wú)一突變，說(shuō)明FOXL2編碼區(qū)與無(wú)癥狀的卵巢早衰相關(guān)性極小。

綜上所述，F(xiàn)OXL2對(duì)卵泡、卵巢顆粒細(xì)胞，以及患或不患BPES的卵巢早衰起重要作用，并從基因水平指導(dǎo)卵巢早衰的診斷和治療，是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的一項(xiàng)直接指標(biāo)。而目前對(duì)FOXL2在卵泡生長(zhǎng)發(fā)育及卵巢早衰中的作用機(jī)制尚不十分清楚，且缺乏一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法，故其應(yīng)用前景尚需進(jìn)一步研究與探討。

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