陳 琴 章玲賓 樊理華 浙江省麗水市人民醫(yī)院麻醉科 麗水 323000

右美托咪定復(fù)合氯胺酮對(duì)瑞芬太尼術(shù)后痛覺過敏的影響

陳 琴 章玲賓 樊理華 浙江省麗水市人民醫(yī)院麻醉科 麗水 323000

術(shù)后痛覺過敏；右美托咪定；氯胺酮；瑞芬太尼

瑞芬太尼是新型超短效阿片類藥物，因化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有甲酯鍵，所以極容易被組織及血液中的假性膽堿酯酶水解而代謝分解，且該藥相對(duì)分布容積較小，作用較迅速，故被認(rèn)為是真正的超短效阿片類藥物。此類藥物在體內(nèi)的消除基本不受性別、年齡、體質(zhì)量等因素的影響。但近年研究[1]表明，該藥呈現(xiàn)劑量依賴的阿片耐藥及痛覺過敏現(xiàn)象。對(duì)瑞芬太尼使用后產(chǎn)生的痛覺過敏不良反應(yīng)，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)者使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥[2]，如氯胺酮、曲馬多、布托啡諾、右美托咪定等解決。筆者觀察右美托咪定復(fù)合氯胺酮對(duì)瑞芬太尼術(shù)后痛覺過敏方面的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2013年4月—2013年12月，經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并簽署患者知情同意書，選取本院婦科全麻腹腔鏡手術(shù)患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分成氯胺酮組20例，平均年齡（45.4±13.6）歲，平均體質(zhì)量（61.1±11.4）kg；右美托咪定組20例，平均年齡（43.8±12.4）歲，平均體質(zhì)量（59.7±13.1）kg；復(fù)合組20例，平均年齡（46.3±13.5）歲，平均體質(zhì)量（62.4±14.6）kg。三組年齡、體質(zhì)量具可比性（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：ASAⅠ～Ⅲ級(jí)，年齡25～65歲，體質(zhì)量指數(shù)≤30kg/m2，手術(shù)時(shí)間60～120min。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)試驗(yàn)藥物過敏者；②精神異常，不能合作的患者；③嚴(yán)重的心、肺、肝、腎和代謝性疾病者；④心動(dòng)過緩、Ⅱ度或以上房室傳導(dǎo)阻滯和緩慢性心律失常者；⑤長期使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥者；⑥休克、嚴(yán)重脫水和電解質(zhì)紊亂患者；⑦藥物或酒精成癮史者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①資料不全者；②術(shù)中出現(xiàn)意外事件，中止手術(shù)者。

1.2麻醉方法 60例患者均采取靜吸復(fù)合全麻的方法進(jìn)行手術(shù)，在麻醉前監(jiān)測患者的各項(xiàng)生命體征，包括BIS監(jiān)測、心電圖、心率、血壓、呼氣末二氧化碳分壓和脈搏血氧飽和度等情況。麻醉誘導(dǎo)主要應(yīng)用的藥物及劑量：咪唑安定0.05mg/kg、丙泊酚2mg/kg、順苯阿曲庫銨0.2mg/kg、芬太尼2.5μg/kg，面罩加壓給氧3～5min后進(jìn)行氣管內(nèi)插管，操作完成后連接麻醉機(jī)。手術(shù)進(jìn)行時(shí)維持麻醉采用瑞芬太尼0.4μg/（kg·min）與吸入七氟烷，維持麻醉深度BIS值40～60，PetCO2（35～45mmHg），術(shù)中間斷給予順式阿曲庫銨維持肌肉的松弛，根據(jù)手術(shù)要求及患者情況及時(shí)采取補(bǔ)液及輸血等針對(duì)性措施。手術(shù)結(jié)束前30min，氯胺酮組靜脈注射氯胺酮0.5mg/kg，右美托咪定組靜脈泵注右美托咪定0.5μg/kg，復(fù)合組靜脈泵注右美托咪定0.5μg/kg，并靜脈注射氯胺酮0.5mg/kg,右美托咪定輸注時(shí)間均為30min。手術(shù)結(jié)束停用麻醉藥，當(dāng)患者能抬頭5s、睜眼及自主呼吸恢復(fù)、吸空氣SPO2＞95%時(shí)，即可拔除氣管導(dǎo)管，送恢復(fù)室并觀察2h。

1.3觀察指標(biāo) 記錄各組患者的蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間、拔管時(shí)監(jiān)測患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及術(shù)后惡心、嘔吐、呼吸抑制的發(fā)生情況。于拔管后30、60和120min對(duì)患者進(jìn)行VAS疼痛和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分。VAS疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（0～10分）；0分:無痛；3分以下:有輕微的疼痛，能忍受；4分～6分:患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7分～10分:患者有漸強(qiáng)烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲，影響睡眠。Ramsay評(píng)分；1分：焦慮躁動(dòng)或不安狀；2分：平靜合作，具有定向力；3分：僅對(duì)指令有反應(yīng)；4分：入睡，輕叩眉間或大聲呼喚反應(yīng)敏捷；5分：入睡，輕叩眉間或大聲呼喚反應(yīng)遲鈍；6分：對(duì)刺激無反應(yīng)，呈深睡狀或麻醉狀態(tài)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（） 表示，組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組蘇醒、拔管時(shí)間及血流動(dòng)力學(xué)比較 三組患者蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間和拔管時(shí)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較（）

表1 三組蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間和拔管時(shí)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較（）

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2.2三組VAS評(píng)分、Ramsay評(píng)分比較 清醒后VAS評(píng)分復(fù)合組明顯低于氯胺酮組、右美托咪定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)級(jí)，復(fù)合組明顯高于氯胺酮組、右美托咪定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3三組不良反應(yīng)比較 惡心、嘔吐的發(fā)生情況，氯胺酮組、右美托咪定組、復(fù)合組分別為6例、5例和5例，無呼吸抑制，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 三組VAS評(píng)分及Ramsay評(píng)分比較（） 分

表2 三組VAS評(píng)分及Ramsay評(píng)分比較（） 分

注：與氯胺酮組和右美托咪定組比較，*P＜0.05

組別氯胺酮組右美托咪定組復(fù)合組n/例20 20 20 VAS評(píng)分Ramsay評(píng)分30min 2.6±0.6 2.5±0.7 1.8±0.7* 60min 2.7±0.7 2.5±0.6 1.7±0.6* 120min 2.8±0.7 2.4±0.7 1.8±0.6* 30min 1.4±0.5 1.6±0.6 2.0±0.5* 60min 1.5±0.4 1.7±0.4 2.1±0.6* 120min 1.6±0.4 1.7±0.4 2.0±0.5

3 討論

痛覺過敏是指外周組織損傷或炎癥導(dǎo)致的對(duì)傷害性刺激產(chǎn)生過強(qiáng)的傷害性反應(yīng)，或?qū)Ψ莻π源碳ぎa(chǎn)生傷害性反應(yīng)。瑞芬太尼使用后痛覺過敏的產(chǎn)生與其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)有關(guān)，作為超短效阿片類藥物，較其他麻醉藥物更容易導(dǎo)致術(shù)后的痛覺敏感。主要的臨床表現(xiàn)為疼痛閾值下降及對(duì)外界刺激的敏感性增加。有推測認(rèn)為出現(xiàn)痛覺過敏是由于體內(nèi)的N-甲基-d天門冬氨酸（NMDA）被激活后，鈣離子濃度升高，導(dǎo)致痛閾降低[3]。目前對(duì)于瑞芬太尼引起的痛覺過敏機(jī)制研究主要集中在NMDA受體通路上。Dirks等[4]研究認(rèn)為，阿片類藥物促使中樞敏化而致痛覺過敏，主要與脊髓背角神經(jīng)元敏化，從而上調(diào)環(huán)磷腺苷（cAMP）通路激活大量NMDA受體，致大量具細(xì)胞毒作用物質(zhì)如一氧化氮產(chǎn)生，進(jìn)而通過正反饋提高神經(jīng)元興奮性有關(guān)。痛覺過敏主要發(fā)生在術(shù)后24h之內(nèi)，以術(shù)后2h內(nèi)尤為顯著[5]，在臨床上患者的主觀感覺表現(xiàn)為手術(shù)后傷口更加劇烈的疼痛，甚至輕度的觸摸都可能引起劇烈疼痛感覺。

氯胺酮是非競爭性NMDA受體拮抗劑，通過抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（包括乙酰膽堿、L-谷氨酸）以及與NMDA受體相互作用而產(chǎn)生麻醉作用?？梢种仆挥|前膜谷氨酸鹽的釋放和加強(qiáng)突觸后膜中Mg2+對(duì)NMDA受體通道的堵塞，通過阻斷疼痛發(fā)生的中心環(huán)節(jié)抑制疼痛中樞敏感化的產(chǎn)生[1]，從而起到緩解瑞芬太尼痛覺過敏的作用。Joly等[1]研究發(fā)現(xiàn)，麻醉誘導(dǎo)后靜脈注射0.5mg/kg的氯胺酮，能明顯抑制瑞芬太尼術(shù)后痛覺過敏和減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的需要量。Liu等[6]認(rèn)為，右美托咪定能直接抑制突觸傳入終末釋放谷氨酸、P物質(zhì)、鈣基因相關(guān)肽等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)到脊髓背角而發(fā)揮較強(qiáng)的抗傷害性效應(yīng)，且抑制外周初級(jí)感覺傳入神經(jīng)中ERK信號(hào)通路的激活，從而緩解神經(jīng)病理性疼痛。右美托咪定作為一種新型高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，通過直接抑制NR2B亞型的NMDA受體的磷酸化，抑制NMDA受體的功能，發(fā)揮抗痛覺超敏作用[7]。靜脈注射右美托咪定0.2、0.4和0.8μg/kg能明顯改善患者術(shù)后疼痛及大劑量瑞芬太尼麻醉所導(dǎo)致的痛覺過敏[8]，并減少術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率，且呈現(xiàn)劑量依賴性。

上述研究中使用的氯胺酮，通過直接抑制NMDA受體的活性，直接阻斷痛覺在脊髓水平上的傳導(dǎo)，減少中樞敏感化的強(qiáng)度，從而抑制瑞芬太尼麻醉后痛覺敏感的發(fā)生。由于單獨(dú)使用NMDA受體拮抗劑并不能完全消除中樞敏化，有研究[9]表明，氯胺酮發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用必須有中樞α2腎上腺素受體的存在，右美托咪定是α2腎上腺素受體的激動(dòng)劑，同時(shí)也能抑制NMDA受體的功能，兩者結(jié)合達(dá)到協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。氯胺酮有惡心、嘔吐、血流動(dòng)力學(xué)改變及精神異常等不良反應(yīng)，一般出現(xiàn)在大劑量使用的情況下，本研究中使用小劑量氯胺酮起到了抑制痛覺過敏的作用，同時(shí)未引起明顯惡心、嘔吐等副反應(yīng)。右美托咪定對(duì)中樞及循環(huán)有抑制作用，能緩解惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，同時(shí)對(duì)患者起到鎮(zhèn)靜作用，小劑量使用右美托咪定未出現(xiàn)患者蘇醒延遲及拔管困難，兩者結(jié)合可以互相彌補(bǔ)，維持患者生命體征的穩(wěn)定，能更有效地抑制痛覺過敏的發(fā)生，同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢作用互補(bǔ)，互相協(xié)同。本研究結(jié)果顯示，三組患者蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），惡心、嘔吐及呼吸抑制等不良反應(yīng)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但右美托咪定與氯胺酮聯(lián)合使用對(duì)減輕瑞芬太尼引起的痛覺過敏的療效明顯優(yōu)于單獨(dú)使用氯胺酮或右美托咪定，明顯減少患者術(shù)后的疼痛敏感程度，未增加患者惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率，同時(shí)可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。有臨床研究指出小劑量氯胺酮復(fù)合右美托咪定對(duì)瑞芬太尼麻醉后急性疼痛有良好的預(yù)防效果，與本研究結(jié)果一致[10]。

綜上所述，手術(shù)結(jié)束前聯(lián)合應(yīng)用右美托咪定與氯胺酮，能明顯減輕瑞芬太尼痛覺敏感，不延遲喚醒時(shí)間和拔管時(shí)間，無明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

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2014-02-04

修回日期：2014-04-15

浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床科研項(xiàng)目（No.2010ZYC-A48）

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