顏春暉 杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院感染科 杭州 311100

阿德福韋酯聯(lián)合補(bǔ)腎丸治療慢性乙型病毒性肝炎療效及其對(duì)腎功能的影響

顏春暉 杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院感染科 杭州 311100

慢性乙型病毒性肝炎；腎小球?yàn)V過率；阿德福韋酯；補(bǔ)腎丸

阿德福韋酯屬單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，是阿德福韋的前藥，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）多聚酶，并中止HBV-DNA鏈的延長(zhǎng)。目前，阿德福韋酯已經(jīng)廣泛應(yīng)用于慢性乙型病毒性肝炎的抗病毒治療，是拉米夫定等耐藥后首選的挽救治療藥物。該藥在大劑量使用時(shí)，可出現(xiàn)明顯的腎毒性，主要包括腎小管壞死和Fanconi綜合征[1]，超微結(jié)構(gòu)可觀察到近端腎小管內(nèi)線粒體異常[2]。雖然，慢性乙型病毒性肝炎的治療中，阿德福韋酯劑量比較小，腎毒性明顯減輕，但在特定人群（年齡大者或者有基礎(chǔ)腎病者）中，長(zhǎng)期使用阿德福韋酯造成的腎損害仍時(shí)有報(bào)道[3-4]。筆者應(yīng)用阿德福韋酯抗病毒同時(shí)聯(lián)合自擬補(bǔ)腎丸治療慢性乙型病毒性肝炎，觀察其對(duì)患者腎功能的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 2010年1月—2010年12月本院感染科收治慢性乙型病毒性肝炎85例，按隨機(jī)方法分為觀察組50例，男35例，女15例，年齡52～61歲，平均（56.5±4.5）歲；病程3～15年，平均（7.9±4.01）年；對(duì)照組35例，男25例，女10例，年齡53～60歲，平均（56.5±3.5）歲；病程5～14年，平均（8.1±4.2）年；兩組性別、年齡、病程等資料比較差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性慢性乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②因老年患者服用阿德福韋酯出現(xiàn)腎功能損害者較年輕患者更為常見，因此選擇年齡50～65歲；③HBeAg陽性；④HBV-DNA 105～107copies/mL，且在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高在正常參考值上限的1.5～5倍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)可疑病灶者；②既往AFP持續(xù)升高或AFP＞100μmol/L者；③有肝硬化失代償表現(xiàn)者；④合并基礎(chǔ)腎病，血肌酐＞130μmol/L者；⑤合并HCV、丁型病毒肝炎、HIV感染、自身免疫性肝病或其他活動(dòng)性肝病者；⑥使用免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性藥物者。

2 治療方法

對(duì)照組給予口服阿德福韋酯膠囊10mg，1天1次，總療程48周，對(duì)治療24周時(shí)應(yīng)答不佳者加用拉米夫定片，1次100mg，1天1次。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎丸（六味地黃丸加黃芪、當(dāng)歸、丹參等制成丸劑），1次5g，1天2次?？偗煶?8周。

觀察指標(biāo)：兩組均每3個(gè)月進(jìn)行1次生化及病毒學(xué)指標(biāo)檢測(cè)，主要觀察血丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（creatinine，Cr）、HBV-DNA以及耐藥、變異等情況；采用簡(jiǎn)化腎臟病飲食改良公式[5]（aMDRD）計(jì)算腎小球?yàn)V過率評(píng)估值（evaluate glomerular filtration rate，eGFR），腎功能輕度受損[6]定義為60mL/min≤eGFR≤90mL/min。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用PASW Statistics 18統(tǒng)計(jì)軟件，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間差異比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

3 治療結(jié)果

3.1病毒學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 完全應(yīng)答為HBVDNA＜103copies/mL；部分應(yīng)答：未達(dá)到HBV DNA＜103copies/mL，但與基線相比HBV-DNA水平下降≥102copies/mL。

3.2兩組病毒學(xué)應(yīng)答情況 兩組治療48周時(shí)ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均達(dá)到100%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組至治療結(jié)束時(shí)均未出現(xiàn)病毒變異等情況。治療前后觀察組ALT由（379.6± 200.86）U/L下降至（22.9±10.27）U/L，HBV-DNA由（3.33±4.57）×106copies/mL降至低于檢測(cè)值（＜103copies/mL），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組治療前后ALT由（385.9±203.65）U/L下降至（23.6± 11.54）U/L，HBV-DNA由（4.21±2.89）×106copies/mL降至低于檢測(cè)值（＜103copies/mL），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3.3兩組治療前后Cr、eGFR比較 治療48周時(shí)，對(duì)照組平均Cr 0.94mg/dL，較治療前升高0.04mg/dL（P＜0.05），觀察組平均Cr 0.78mg/dL，較治療前下降0.10mg/dL（P＜0.05）；治療期間，兩組均未觀察到Cr較治療前升高＞0.50mg/dL。治療48周時(shí)，對(duì)照組平均eGFR135.2mL/min，較治療前降低2.5%（P=0.000），而觀察組eGFR平均150.6mL/min，較治療前升高11.3%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后Cr、eGFR比較（）

表1 兩組治療前后Cr、eGFR比較（）

注：與對(duì)照組比較，△P＜0.05

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4 討論

阿德福韋酯在體內(nèi)能快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋，主要經(jīng)腎臟排除體外，作用于近曲小管，影響其吸收功能。其病理改變主要累及近端腎小管，腎小球病變輕，超微結(jié)構(gòu)改變主要是線粒體的大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常。阿德福韋酯腎損主要出現(xiàn)在大劑量服用和長(zhǎng)期服用的患者中，腎功能損害常表現(xiàn)為輕度SCr升高，在減少用量或停止用藥后腎臟功能可迅速恢復(fù)正常[7-8]。

慢性腎炎按中醫(yī)辨證?？煞譃榉文I氣虛、脾腎陽虛、肝腎陰虛、氣陰兩虛四型，據(jù)筆者臨床觀察，與阿德福韋酯副作用相關(guān)的腎損患者大部分表現(xiàn)為肝腎陰虛和氣陰兩虛兩種證型。自擬補(bǔ)腎丸以六味地黃丸為基礎(chǔ)方，加黃芪、丹參、當(dāng)歸、枸杞等。六味地黃丸乃滋補(bǔ)腎陰基本方，其三補(bǔ)三瀉肝脾腎三臟并補(bǔ)，且補(bǔ)中兼顧瀉邪，實(shí)為補(bǔ)腎之良方?！冻煞奖阕x》認(rèn)為此方“大補(bǔ)肝脾腎三臟，真陰不足，精血虧損等證”，“用補(bǔ)兼瀉邪，邪去補(bǔ)乃得力”，“乃王道之方也”。丹參為活血化瘀要藥，黃芪具有補(bǔ)氣升陽、利水消腫功效。諸藥配伍共奏滋補(bǔ)肝腎、益氣活血作用。

研究表明，六味地黃丸能改善健康老年人的腎濃縮和腎小管重吸收功能[9]。黃芪能增加腎組織的NO水平，減少氧自由基，抑制腎小管上皮細(xì)胞的凋亡[10]。黃芪與當(dāng)歸合用能上調(diào)SFKP-I表達(dá)，抑制βcatenin活性，延緩腎小管病變，從而保護(hù)腎臟功能[11]。丹參具有抗血栓形成，改善微循環(huán)，提高機(jī)體組織的攜氧能力，并且對(duì)腎成纖維細(xì)胞的增殖有抑制作用[12]。

本組結(jié)果顯示，兩組抗病毒治療后，無論肝功能的復(fù)常還是病毒學(xué)的應(yīng)答方面，都無明顯的差異。說明補(bǔ)腎丸對(duì)阿德福韋酯無拮抗作用，安全性良好。對(duì)比兩組CR水平在基線時(shí)均小于正常上限值，同時(shí)兩組CR變化幅度均較小，可見CR作為評(píng)估腎臟功能的指標(biāo)，有一定的局限性。而采用GFR評(píng)估腎功能受損情況則更準(zhǔn)確[13]，aMDRD公式目前在評(píng)估腎小球?yàn)V過率中應(yīng)用廣泛，可發(fā)現(xiàn)早期、輕度的腎功能下降。本研究中觀察組eGFR在治療后明顯上升，而對(duì)照組eGFR降低（P＜0.05）。表明在服用阿德福韋酯抗病毒治療過程中，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肌酐、腎小球?yàn)V過率等，以便早發(fā)現(xiàn)、早處理。

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修回日期：2013-10-28

2013-08-08