夏學(xué)明，毛志遠(yuǎn)，張婷婷，蘇 丹，王李杰，白 莉

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)一科，北京 100853

K-ras基因突變型晚期大腸癌患者一線化療及靶向治療療效分析

夏學(xué)明，毛志遠(yuǎn)，張婷婷，蘇 丹，王李杰，白 莉

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)一科，北京 100853

目的探討K-ras基因突變型晚期大腸癌患者一線化療及聯(lián)合靶向治療方案的療效。方法回顧性分析2008年1月-2013年12月本院收治的經(jīng)病理確診的55例K-ras基因突變型晚期大腸癌患者的臨床及病理特征，并行療效觀察及生存分析。結(jié)果隨訪至2013年12月31日，55例中45例(81.8%)死亡，中位總生存期為14.4個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為5.7個(gè)月，1年生存率為66%。在客觀緩解率方面，奧沙利鉑組客觀緩解率(objective response rate，ORR) (32%)較伊立替康組ORR(23.1%)高，伊立替康+ BEV組ORR(37.5%)較伊立替康組ORR(23.1%)高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在疾病控制率方面，伊立替康+BEV組治療疾病控制率(disease control rate，DCR)(100%)較伊立替康組DCR(84.6%)高，但亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論K-ras突變型患者使用以奧沙利鉑為主的化療方案更有利于客觀緩解率的提高；化療聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)于K-ras突變型患者生存期的延長顯示出一定作用。

K-ras基因；大腸癌；化學(xué)療法；靶向治療

大腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，在我國大腸癌的發(fā)病率有逐漸增高的趨勢，死亡率僅次于肺癌和肝癌，為惡性腫瘤第3位[1-2]。約40%的大腸癌患者確診時(shí)已是晚期，而行根治性手術(shù)的患者中約50%會(huì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。盡管化學(xué)治療方案的改進(jìn)、分子靶向治療藥物的應(yīng)用以及各種細(xì)胞免疫治療等正在逐漸改善大腸癌的預(yù)后，但是晚期大腸癌的預(yù)后仍不理想，尤其是K-ras基因突變型患者預(yù)后更差。本文針對(duì)K-ras基因突變型晚期大腸癌患者，探討其臨床病理特征與預(yù)后的關(guān)系、分析各種一線化療及聯(lián)合靶向治療的療效，為K-ras突變型大腸癌的預(yù)后判斷及治療方案的選擇提供一定的理論依據(jù)，從而在一定程度上提高晚期大腸癌的整體治療效果。

資料和方法

1 資料 收集2008年1月- 2013年12月本院收治、經(jīng)病理確診的K-ras基因突變型晚期大腸癌患者81例，其中55例被納入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理確診為大腸癌、K-ras基因狀態(tài)為突變型，臨床分期為Ⅳ期、Karnofsky評(píng)分≥70分，隨訪資料完整，具有正常的肝腎功能和血常規(guī)指標(biāo)，簽署知情和化療同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前進(jìn)行過新輔助化療或放療、器官移植、妊娠或哺乳者。收集的臨床資料包括性別、年齡、病灶部位、病理類型、K-ras基因狀態(tài)，轉(zhuǎn)移器官個(gè)數(shù)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位、化療及靶向治療方案、病情進(jìn)展及死亡時(shí)間。

2 分組與治療方法 分別選擇奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類或伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶類的化療方案進(jìn)行晚期一線化療或聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行靶向治療。具體用法：使用奧沙利鉑85 mg/m2d1或伊立替康180 mg/m2d1聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物：5-氟尿嘧啶(5-Fu) 400 mg/m2靜推d1 + 5-Fu 2 400 mg/m2持續(xù)靜滴46 h +亞葉酸鈣400 mg/m2d1，14 d為1周期或口服卡培他濱1.0 g/m2，每日2次，d1 ～ 14，21 d為1療程；貝伐珠單抗注射液(bevacizumab，BEV) 5 mg/kg，靜脈滴注，于化療當(dāng)天使用，每2周1次。穩(wěn)定和有效的患者繼續(xù)給予原方案化療，直至病情進(jìn)展、出現(xiàn)不能耐受的毒性或患者拒絕接受化療。其中入選伊立替康組13例，包括FOLFIRI方案10例，XELIRI方案3例；奧沙利鉑組25例，包括FOLFOX方案18例，XELOX方案7例；伊立替康+ BEV組8例；奧沙利鉑+ BEV組9例。各組基線資料見表1。

3 療效評(píng)價(jià)及隨訪方式 入組患者接受治療后，每周行血常規(guī)檢查，每周期行肝腎功能及心電圖檢查，每1.5個(gè)月行胸、腹、盆腔CT、淺表淋巴結(jié)超聲等常規(guī)檢查，必要時(shí)行MRI、骨掃描及PET-CT掃描，復(fù)查入組患者腫瘤變化，再進(jìn)行療效判定。患者化療不超過15個(gè)周期，平均6個(gè)化療周期。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：按RECIST1.1版制定的抗腫瘤藥物近期客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stability of disease，SD)以及進(jìn)展(progress of disease，PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)為(CR + PR)的例數(shù)占所有病例的百分比，疾病控制率為(disease control rate，DCR)為(CR + PR + SD)的例數(shù)占所有病例的百分比；以O(shè)RR及DCR作為近期療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)?？偵鏁r(shí)間(overall survival，OS)的定義以患者開始行一線化療的日期為起點(diǎn)，以月為計(jì)算單位，到患者死亡或隨訪結(jié)束時(shí)間(2013年12月31日)；無進(jìn)展生存時(shí)間(progress free survival，PFS)的定義以患者開始行一線化療的日期為起點(diǎn)，以月為計(jì)算單位，腫瘤復(fù)發(fā)或患者死亡的時(shí)間為截止日期。至統(tǒng)計(jì)截止日期仍存活或未進(jìn)展者作為刪失值處理。以O(shè)S及PFS作為遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)。隨訪方式為電話隨訪。

表1 55例大腸癌患者臨床資料Tab. 1 Clinical parameters of 55 patients included in this study (n,%)

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。率的比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier乘積極限法繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存時(shí)間的單因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 臨床特征 55例中，男性30例，女性25例；年齡24 ～ 72歲，中位年齡53歲；病灶部位在近端結(jié)腸(回盲部、升結(jié)腸、橫結(jié)腸)19例(34.5%)，遠(yuǎn)端結(jié)腸(降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸)10例(18.2%)，直腸26例(47.3%)；病理類型中腺癌44例(80%)，黏液腺癌2例(3.6%)，腺癌和黏液腺癌混合6例(11%)，其他癌3例；單器官轉(zhuǎn)移43例(78.2%)，多器官轉(zhuǎn)移12例(21.8%)；肝轉(zhuǎn)移37例，肺轉(zhuǎn)移20例，骨轉(zhuǎn)移4例，腹腔轉(zhuǎn)移10例；10例原發(fā)病灶未行手術(shù)切除，19例在發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前曾行輔助化療。

2 K-ras基因突變位點(diǎn)分布 55例中，12位點(diǎn)突變37例(67.3%)(分別為G→A19例，G→T7例，其余11例不明確)，13位點(diǎn)突變11例(20%)(G→A6例，其余5例不明)，61位點(diǎn)突變2例(3.6%)(A→T2例)，不明位點(diǎn)突變5例(9.1%)。

3 近期療效 4組方案(伊立替康組，伊立替康+ BEV組，奧沙利鉑組，奧沙利鉑+ BEV組)治療的ORR分別為23.1%(3/13)、37.5%(3/8)、32%(8/25)和11.1%(1/9)；DCR分別為84.6%(11/13)、100% (8/8)、76%(19/25)和66.7%(6/9)。各組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 不同化療方案近期療效比較Tab. 2 Recent efficacy of different chemotherapy regimens

4 遠(yuǎn)期療效 截止2013年12月31日，55例患者中，45例(81.8%)死亡，中位總生存期(median overall survival，mOS)為14.4個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期(median progress free survival，mPFS)為5.7個(gè)月，1年生存率為66%。4組方案(伊立替康組，伊立替康+ BEV組，奧沙利鉑組，奧沙利鉑+ BEV組)治療的mPFS分別為6.5個(gè)月、5.7個(gè)月、6.7個(gè)月、3.5個(gè)月；mOS分別為13.1個(gè)月、18.4個(gè)月、13.7個(gè)月、14.4個(gè)月。各組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見圖1，圖2。

圖 1 化療及靶向治療對(duì)PFS的影響Fig. 1 Effect of chemotherapy and targeted therapy on PFS

圖 2 化療及靶向治療對(duì)OS的影響Fig. 2 Effect of chemotherapy and targeted therapy on OS

討 論

雖然大腸癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制目前尚未完全清楚，但K-ras基因突變?cè)诖竽c癌中發(fā)揮重要的作用已達(dá)成共識(shí)。該基因突變以點(diǎn)突變?yōu)橹?，常見?2、13密碼子，其他密碼子突變較為少見。K-ras基因編碼具有GTP酶活性的Ras蛋白，該蛋白在ERK信號(hào)途徑介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮生長因子的反應(yīng)并在細(xì)胞的增殖、分化及凋亡中發(fā)揮重要作用，K-ras基因發(fā)生突變時(shí)，Ras蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，與GTP的結(jié)合力減弱，GTP酶活性降低，使之失去信息轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，導(dǎo)致細(xì)胞處于無節(jié)制的分裂和增殖狀態(tài)，最終發(fā)生癌變[3]。目前國內(nèi)外報(bào)道顯示大腸癌原發(fā)灶中K-ras突變率為30% ～ 50%，其中12、13密碼子突變＞95%，12密碼子突變率高于13密碼子[4-6]。本組55例K-ras基因突變型患者中，12位點(diǎn)突變67.3%，13位點(diǎn)突變20%，61位點(diǎn)突變3.6%，不明位點(diǎn)突變9.1%，此結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)道類似。同時(shí)從CRYSTAL研究得知一線應(yīng)用FOLFIRI化療方案時(shí)，K-ras野生型患者較突變型患者更能獲益，ORR分別為39.7%和36.1%，mPFS分別為8.4個(gè)月和7.7個(gè)月，mOS分別為20個(gè)月和16.7個(gè)月[7]。而后來的OPUS研究則提示一線應(yīng)用FOLFOX化療方案時(shí)，K-ras突變型患者較野生型患者有獲益趨勢，ORR分別為49%和37%，mPFS分別為8.6個(gè)月和7.2個(gè)月[8]。本研究中的療效略低于上述臨床研究，且伊立替康組與奧沙利鉑組比較無論是mPFS(6.5個(gè)月vs 6.7個(gè)月)還是mOS(13.1個(gè)月vs 13.7個(gè)月)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但奧沙利鉑組客觀緩解率較伊立替康組高(32% vs 23.1%)，故對(duì)于K-ras基因突變型患者，一線化療以奧沙利鉑為主的化療方案更有利于客觀緩解率的提高，這與上述臨床研究在K-ras突變型患者中FOLFOX方案對(duì)FOLFIRI方案ORR為49%和36.1%一致。

K-ras基因突變是大腸癌中最常見的癌基因突變之一，與預(yù)測患者抗EGFR靶向治療療效有關(guān)。Liè vre等[9]和Khambata-Ford等[10]的研究以及Jonker等[11]進(jìn)行的國際Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，檢測大腸癌的K-ras基因狀態(tài)可以預(yù)測患者對(duì)西妥昔單抗治療的敏感性，野生型患者可從中獲益，而突變型則不能獲益。該結(jié)論亦被CRYSTAL及OPUS研究證實(shí)。因K-ras基因突變型患者不能從化療聯(lián)合西妥昔單抗靶向治療中獲益，故對(duì)于這部分患者行化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療值得研究。本研究提示一線化療方案是否聯(lián)合靶向治療對(duì)PFS無明顯影響。而對(duì)OS的生存分析中，伊立替康+ BEV組較伊立替康組OS(18.4個(gè)月vs 13.1個(gè)月)延長，提示針對(duì)K-ras突變型晚期大腸癌患者，化療聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)生存期的延長顯示出一定作用。在近期療效方面，本研究亦提示伊立替康+ BEV組客觀緩解率較伊立替康組高(37.5% vs 23.1%)；伊立替康+ BEV組疾病控制率亦較伊立替康組高(100% vs 84.6%)。雖在客觀緩解率及疾病控制率方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但亦提示K-ras突變型晚期大腸癌患者行化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療對(duì)于近期療效的改善有一定意義。

綜上所述，K-ras突變型患者使用以奧沙利鉑為主的化療方案更有利于客觀緩解率的提高；化療聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)于K-ras突變型患者生存期的延長顯示出一定作用。由于各組間的某些不均衡性，以及樣本例數(shù)少和觀察期短等因素，本研究所得結(jié)論還需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

1 賴少清，鞠鳳環(huán)，王貴齊，等.2004 - 2008年704例大腸癌臨床流行特征［J］.中國腫瘤，2010，19（2）：111-113.

2 Jemal A， Siegel R， Ward E， et al. Cancer statistics， 2009［J］. CA Cancer J Clin， 2009， 59（4）：225-249.

3 Marshall CJ. Small GTPases and cell cycle regulation［J］. Biochem Soc Trans， 1999， 27（4）：363-370.

4 Poehlmann A， Kuester D， Meyer F， et al. K-ras mutation detection in colorectal cancer using the Pyrosequencing technique［J］. Pathol Res Pract， 2007， 203（7）： 489-497.

5 Shen H， Yuan Y， Hu HG， et al. Clinical significance of K-ras and BRAF mutations in Chinese colorectal cancer patients［J］. World J Gastroenterol， 2011， 17（6）： 809-816.

6 Mannan A， Hahn-Str?mberg V. K-ras mutations are correlated to lymph node metastasis and tumor stage， but not to the growth pattern of colon carcinoma［J］. APMIS， 2012， 120（6）： 459-468.

7 Van Cutsem E， K?hne CH， Láng I， et al. Cetuximab plus irinotecan， fluorouracil， and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer： updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status［J］. J Clin Oncol， 2011， 29（15）： 2011-2019.

8 Bokemeyer C， Bondarenko I， Makhson A， et al. Fluorouracil，leucovorin， and oxaliplatin with and without cetuximab in the firstline treatment of metastatic colorectal cancer［J］. J Clin Oncol，2009， 27（5）：663-671.

9 Lièvre A， Bachet JB， Le Corre D， et al. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer［J］. Cancer Res， 2006， 66（8）： 3992-3995.

10 Khambata-Ford S， Garrett CR， Meropol NJ， et al. Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab［J］. J Clin Oncol， 2007， 25（22）： 3230-3237.

11 Jonker DJ， O'Callaghan CJ， Karapetis CS， et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer［J］. N Engl J Med， 2007， 357（20）：2040-2048.

First-line chemotherapy and targeted therapy efficacy analysis in advanced colorectal cancer patients with K-ras gene mutations

XIA Xue-ming, MAO Zhi-yuan, ZHANG Ting-ting, SU Dan, WANG Li-jie, BAI Li
Department of Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

BAI Li. Email: baili_0795@163.com

ObjectiveTo explore the efficacy of first-line chemotherapy and targeted therapy in advanced colorectal cancer patients with K-ras gene mutations.MethodsClinical data about 55 advanced colorectal cancer patients with K-ras gene mutations who

therapy in our hospital from January 2008 to December 2013 were retrospectively analyzed.ResultsFollow-up was done till December 31, 2013, of the 55 patients, 45 patients (81.8%) died, the median overall survival (mOS) was 14.4 months, the median progression free survival (mPFS) was 5.7 months, and the 1-year survival rate was 66%. In terms of objective response rate, the firstline chemotherapy Oxaliplatin group had a better ORR compared with Irinotecan group (32% vs.23.1%), while the Irinotecan + BEV group had a better ORR compared with Irinotecan group (37.5% vs.23.1%), but the difference was not statistically significant. In terms of disease control rate, the Irinotecan + BEV group had a better DCR compared with Irinotecan group (100% vs.84.6%) with no statistically significant difference.ConclusionOxaliplatin-based chemotherapy is more conductive to improve objective response rate for K-ras gene mutations patients, chemotherapy combined with bevacizumab shows some effect on prolonging survival time of K-ras gene mutations patients.

K-ras gene; colorectal cancer; chemotherapy; targeted therapy

R 735.3+4

A

2095-5227(2014)11-1101-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.11.006

時(shí)間：2014-07-15 09:51 網(wǎng)路出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140717.1754.003.html

2014-05-07

夏學(xué)明，男，在讀碩士，醫(yī)師。研究方向：胃腸道腫瘤。Email: xia_xueming@126.com

白莉，女，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。Email: baili_0795@163.com