張 林，張 明，李來才

（四川師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，成都610066）

1 引 言

近年來，隨著有機化學(xué)的高速發(fā)展以及人們對新型有機化合物的深入了解，發(fā)現(xiàn)芳雜環(huán)類化合物大量存在于天然有機分子中，并廣泛應(yīng)用于合成藥物、日用化工用品、農(nóng)藥、高分子有機材料等領(lǐng)域.因此，對于這類化合物的研究一直是化學(xué)界的重要課題之一［1，2］.過渡金屬催化C—C、C—O、C—N 等偶聯(lián)反應(yīng)具有高度選擇性，反應(yīng)條件溫和及催化劑用量少等優(yōu)點，已經(jīng)成為當(dāng)今合成芳雜環(huán)類化合物的重要途徑.六氫氮雜卓衍生物多存在于核苷類抗生素和NK1／NK2拮抗劑等一些天然化合物和生物活性分子中，雜環(huán)類化合物具有多種藥理活性［3-5］，尤其在藥物研發(fā)中占有重要地位，用于治療心臟病，副作用小且無耐藥性［6，7］.單個C—N 鍵、C—O 鍵、C—C鍵偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)機理，在近些年的研究中已經(jīng)比較深入［8，9］，但是單一的催化劑在 “一鍋法”反應(yīng)中反應(yīng)機理的研究目前報道很少.陳文明小組［10］研究的六氫氮雜卓系列化合物的合成引起了我們的興趣.陳等人利用連續(xù)投料的 “一鍋法”反應(yīng)完成C—N 鍵、C—O 鍵偶聯(lián)反應(yīng)得到六氫氮雜卓系列化合物，反應(yīng)如Scheme 1 所示.在這篇報道中，我們知道C—N 鍵、C—O 鍵偶聯(lián)反應(yīng)都有各自特有的反應(yīng)環(huán)境，在第二步繼續(xù)偶聯(lián)時催化劑CuI起到一個什么樣的作用，從反應(yīng)分子中脫離出來還是在反應(yīng)分子內(nèi)繼續(xù)催化；為什么先是C—N鍵偶聯(lián)，隨后才是C—O 鍵偶聯(lián)等等.為了更深入的了解Cu—X催化芳基鹵分子間的N-芳基化和O-芳基化反應(yīng)特征，本文采用密度泛函理論對此反應(yīng)微觀機理進行研究，希望通過對其微觀反應(yīng)過程的解析和說明，為相關(guān)實驗提供一些理論信息.

Scheme 1

2 計算方法

采用量子化學(xué)中的密度泛函理論［11，12］，在B3LYP／6-31+G （d）基組水平上 （C 采用贗勢基組LANL2DZ，Br、I采用MIDIX 基組）對Cu（1）催化下對溴碘苯和六氫氮雜卓與苯酚三組份發(fā)生分子間的N-芳基化和O-芳基化反應(yīng)過程中所有的反應(yīng)物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物進行全參數(shù)優(yōu)化.在相同基組下進行了頻率計算，計算所得所有的過渡態(tài)有且只有唯一的虛頻，通過內(nèi)稟反應(yīng)坐標(biāo) （IRC）計算和振動頻率分析進一步驗證了過渡態(tài)的合理性.在相同基組水平上運用自然鍵價軌道 （NBO）［13］分析方法分析了中間體、過渡態(tài)的軌道間相互作用，利用AIM2000 程序包［14］計算了相應(yīng)的成鍵臨界點 （BCP）電荷密度，分析了成鍵特征，通過振動分析得到零點能（ZPE）及其校正后的總能量.所有計算采用Gaussian 09程序完成［15］.

3 結(jié)果與討論

Cu催化六氫氮雜卓系列化合物的反應(yīng)歷程如圖1所示，IM1→IM5有兩條可行反應(yīng)通道IA和IB，中間體IM1可通過IA路徑，先與反應(yīng)物R2作用再脫掉HI分子得到中間體IM5，也可以按IB路徑先脫去HI分子再與反應(yīng)物R2作用得到中間體IM5；IM8→IM12也有兩條可行反應(yīng)通道IC和ID，中間體IM8可通過IC路徑，先與產(chǎn)物P1 作用再脫掉HI分子得到中間體IM12，也可按ID路徑先脫去HI分子再與產(chǎn)物P1作用得到中間體IM12.反應(yīng)過程中所有反應(yīng)物、中間體、過渡態(tài)以及產(chǎn)物的優(yōu)化構(gòu)型和結(jié)構(gòu)參數(shù)的標(biāo)注見圖2，相關(guān)的反應(yīng)能量如表1，反應(yīng)能級示意圖如圖3.計算結(jié)果表明：所有中間體的力常數(shù)本征值為正，是反應(yīng)勢能面上的穩(wěn)定點，所有過渡態(tài)都具有唯一的虛頻.

3.1 IA反應(yīng)通道機理分析

圖1 六氫氮雜卓合成路線Fig.1 Detailed synthesis route of 2-Perhydroazepinone

表1 反應(yīng)各駐點的能量E（a.u.），相對能量Erel（kJ·mol-1）Table 1 Energies E（a.u.），relative energies Erel（kJ·mol-1）

研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)的第一步是催化劑CuI的Cu原子先與反應(yīng)物R1的N 原子形成配位鍵，得到絡(luò)合中間體IM1.計算發(fā)現(xiàn)R1 中C （1）-N、C（2）-N、N-H （1）鍵 長 分 別 為0.1374 nm、0.1464nm、0.1013nm，而在IM1中C （1）-N、C （2）-N、N-H （1）鍵長分別為0.1448nm、0.1507nm、0.1024nm，鍵長依次增加.在R1+CuI→IM1過程中，BCP電荷密度發(fā)生了相應(yīng)的變化：C （1）-N 由0.3141a.u.減少到0.2756a.u.，C（2）-N由0.2574a.u.減少到0.2326a.u.，N-H （1）由0.3312a.u.減少到0.3273a.u..另外，IM1中的Cu-I鍵長比催化劑CuI中Cu-I鍵長增加了0.0015 nm，BCP電荷密度減少了0.0006a.u..上述數(shù)據(jù)說明催化劑CuI的Cu原子與R1中的N 原子形成配位鍵，對原來的七元環(huán)進行拉扯使得與N 原子相連接的兩個C 原子之間均變長，而N-H （1）被削弱.從NBO 計算分析得知，中間體IM1中BD（σ）C （6）-N→LP＊ （6）Cu 二階穩(wěn)定化能E（2）為25.49kJ／mol，BD （1）N-H→LP＊ （6）Cu二階穩(wěn)定化能E （2）為30.56kJ／mol，表明它們之間存在軌道間相互作用.從能量表表1可以看出從催化劑CuI與R1 形成中間體IM1 后，能量降低了102.88kJ／mol，說明中間體IM1 易形成并穩(wěn)定存在.在催化劑CuI成功吸附反應(yīng)物R1后，繼續(xù)吸附反應(yīng)物R2中富電子I原子，計算發(fā)現(xiàn)中間體IM2 中Cu-N、Cu-O 鍵長分別為0.3210nm、0.2057nm，BCP 電荷密度分別為0.0122a.u.、0.0681a.u.，說明了IM2 中Cu 原子與R2 中I原子形成配位鍵導(dǎo)致Cu-N 鍵變?nèi)?，Cu-O鍵增強.IM2中C （3）-I（2）鍵長為0.2129 nm，比R2增長了0.0019nm，其BCP電荷密度由0.1603a.u.降低到0.1218a.u.，說明IM2中的Cu原子與R2中I原子形成了配位鍵導(dǎo)致C （3）-I（2）鍵變?nèi)?從NBO 計算分析得知，中間體IM2中BD （σ）C （15）-I（19）→LP＊ （7）Cu二階穩(wěn)定化能為25.91kJ／mol，LP （5）Cu→BD＊ （1）C（15）–I（19）二階穩(wěn)定化能為7.49kJ／mol，表明它們之間存在軌道間相互作用.從能量表表1可以看出IM1和R2配位形成中間體IM2，能量升高了13.68kJ／mol，說明中間體IM2易形成并穩(wěn)定存在，并在此過程完成了催化劑的整個吸附過程.催化劑CuI完成對R1和R2的活化絡(luò)合之后，經(jīng)過過渡態(tài)TS1形成中間體IM3，振動頻率證實了過渡態(tài)TS1其虛頻振動頻率為74.2icm-1.在TS1中，Cu-O的鍵長由0.2057nm 增加到0.2259nm，其BCP電荷密度由0.0.0652a.u.降低0.0454a.u.；而Cu-N 鍵長則縮短為0.2055nm.過渡態(tài)TS1中Cu-OC（1）-N-H （1）之間的成環(huán)臨界點 （RCP）電荷密度為0.0364a.u.，說明TS1是五元環(huán)狀過渡態(tài).從能量表表1可以看出IM2→TS1→IM3過程，反應(yīng)所需活化能為110.48KJ／mol.中間體IM3經(jīng)過渡態(tài)TS2脫HI分子形成中間體IM5，振動頻率證實TS2虛頻振動頻率為467.3icm-1.從能量表表1數(shù)據(jù)可知，IM3→TS2→IM4→IM5過程的活化能為13.53KJ／mol，說明脫掉HI分子過程容易進行.

3.2 IB反應(yīng)通道機理分析

圖2 反應(yīng)路徑中各駐點的分子構(gòu)型圖Fig.2 Geometric parameters of the compounds in pathway（Bond length in nm，BCP（in brackets）in a.u.）

圖3 路徑中各駐點的能級圖Fig.3 The diagram of relative energies along the channel

中間體IM1經(jīng)過過渡態(tài)TS1a轉(zhuǎn)化為中間體IM2a，通過計算證實了過渡態(tài)TS1a虛頻的振動頻率是513.5icm-1.在過渡態(tài)TS1a 中，N-H（1）鍵長為0.2017nm，比中間體IM1的0.1024 nm 增加了0.0993 nm，其BCP 電荷密度由0.3273a.u.減小到0；Cu-H （1）鍵長為0.1449 nm，比中間體IM1 的0.2474nm 縮短了0.1025 nm，其BCP電荷密度由0增加到0.1293a.u..以上構(gòu)型數(shù)據(jù)充分表明IM1→TS1a→IM2a過程，N-H （1）鍵逐步斷裂，而Cu-H （1）鍵逐步形成.在IM2a中，N-H （1）鍵長為0.3536nm，說明N-H （1）鍵已經(jīng)完全斷裂.從能量表表1數(shù)據(jù)可知，IM1→TS1a→IM2a 過程的活化能為193.68KJ／mol，活化能較高.中間體IM2a經(jīng)過過渡態(tài)TS2a轉(zhuǎn)化為中間體IM3a，通過計算證實了過渡態(tài)TS2a虛頻的振動頻率是316.5icm-1.在過渡態(tài)TS2a 中，Cu-H （1）的鍵長為0.2599 nm，比IM2a的0.1522nm 增加了0.1077nm，其BCP 電荷密度由0.1129a.u.減小到0；而I（1）-H （1）的鍵長為0.1653nm，比IM2a 的0.1962nm 縮短了0.0309nm，其BCP 電荷密度由0增加到0.1361a.u..以上構(gòu)型數(shù)據(jù)充分表明IM2a→TS2a→IM3a過程，Cu-H （1）鍵逐步斷裂，而I（1）-H （1）鍵逐步形成.在IM3a中，Cu-H （1）鍵長為0.3182nm，I（1）-H （1）鍵長為0.1649nm，說明Cu-H （1）鍵已經(jīng)完全斷裂，I（1）-H （1）已經(jīng)形成.從能量表表1數(shù)據(jù)可知，IM2a→TS2a→IM3a過程的活化能為14.76 KJ／mol，反應(yīng)活化能較低，該反應(yīng)容易進行.中間體IM3a 進一步脫去一分子HI 形成中間體IM4a.在IM3a中，Cu-I（1）鍵長為0.2436nm，其BCP電荷密度為0.0721a.u..在IM4a中Cu-I（2）鍵長為0.1964nm，IM4a與反應(yīng)物R2活化絡(luò)合形成中間體IM5 后，Cu-I（2）鍵長增加到0.1993 nm，相應(yīng)的BCP 電荷密度變化由0.0922a.u.減小到0.0874a.u..從能量表表1數(shù)據(jù)可知，IM4a+R2→IM5過程能量降低了114.52 KJ／mol，表明該反應(yīng)容易進行.中間體IM5經(jīng)過過渡態(tài)TS3轉(zhuǎn)化為中間體IM6，過渡態(tài)TS3虛頻的振動頻率為76.6icm-1.從能量表1上也可以看出，從IM5 到TS3 所需要的活化能為23.27 kJ／mol，活化能較小，說明該反應(yīng)很容易進行.中間體IM6經(jīng)過過渡態(tài)TS4得到中間體IM7，過渡態(tài)TS4虛頻振動頻率為133.4icm-1.從能量表表1可知，IM6→TS4→IM7過程的活化能為125.84 kJ／mol，活化能較大，是整個反應(yīng)的速控步驟.中間體IM7轉(zhuǎn)化到產(chǎn)品P1是催化劑CuI從反應(yīng)物上的裂解過程，表明是催化劑完成了一個催化單元，這步反應(yīng)的活化能是81.47kJ／mol，裂解較容易進行.

3.3 IC反應(yīng)通道機理分析

在此處催化劑CuI完成了N-C （3）的結(jié)合過程，接下來催化劑CuI繼續(xù)進攻含有孤對電子的反應(yīng)物R3上的O 原子形成中間體IM8.計算發(fā)現(xiàn)中間體R3 受CuI吸附作用與O 形成配位鍵，使C （5）-O （2）、O （2）-H （2）鍵長分別由R3的0.1373nm、0.0970nm 增加到0.1400nm、0.0971nm，相應(yīng)的BCP 電荷密度由R3 中的0.2786a.u.、0.3543a.u. 降 低 至 0.2519au、0.3496a.u..Cu-I也由CuI中的0.2367nm 增加至0.2373nm.從NBO 計算分析得知，中間體IM8中成鍵軌道BD（σ）C-O 的占據(jù)數(shù)為1.9951e小于反應(yīng)前占據(jù)數(shù)1.9954e；在中間體IM8中BD（σ）O （7）–H （10）→LP＊ （8）Cu的二階穩(wěn)定化 能E （2）為24.61kJ／mol，BD （σ）Cu-I（9）→LP＊ （8）Cu 的二階穩(wěn)定化能E （2）為16.74kJ／mol，表明它們之間存在軌道間相互作用.從能量表表1可以看出，CuI與R3的O 原子形成配位鍵得到IM8 后，能量降低了93.57kJ／mol，表明IM8易形成并穩(wěn)定存在.

中間體IM9是中間體IM8中的Cu原子與產(chǎn)物P1中的Br原子形成的配體.從計算結(jié)果上看，IM9中Cu 與Br原子已經(jīng)成鍵，鍵長為0.2358 nm，BCP 電荷密度為0.0664a.u.，而C-Br鍵則從產(chǎn)物P1中的0.1914nm 增長到0.1949nm.從NBO 計算分析得知，成鍵軌道BD （σ）C-Br的占據(jù)數(shù)為1.9837e小于反應(yīng)前占據(jù)數(shù)1.9880e；BD（σ）C （11）–Br（14）→LP＊ （7）Cu的二階穩(wěn)定化能E （2）為27.92kJ／mol，LP （5）Cu→BD＊ （1）C （11）-Br（14）的二階穩(wěn)定化能E（2）為4.86kJ／mol，表明它們之間存在較強的軌道間相互作用.從能量表表1 可以看出，IM8 和產(chǎn)物P1配位形成中間體IM9，能量降低了31.62 kJ／mol，表明IM9易形成并穩(wěn)定存在.然而從計算結(jié)果上看，IM8→IM9過程，Cu-O （2）鍵長從0.1986nm 增長到0.3581nm，BCP 電荷密度由0.0723a.u.降低到0.0040a.u..這是由于CuI吸附過程中形成的空間位租和化學(xué)鍵不同造成的，在IM8中，Cu原子進攻苯酚中O 原子，與O 原子的孤對電子形成配位鍵；吸附產(chǎn)物P1 時，Cu原子與產(chǎn)物P1中的Br原子形成配體，產(chǎn)生強于配位鍵的化學(xué)鍵.在催化劑CuI完成對中間體IM8和產(chǎn)物P1的活化絡(luò)合形成中間體IM9之后，中間體IM9經(jīng)過過渡態(tài)TS5轉(zhuǎn)化為中間體IM10，過渡態(tài)TS5虛頻振動頻率為742.8icm-1，從能量變化上看，從中間體IM9轉(zhuǎn)化到過渡態(tài)TS5能量升高了179.78kJ／mol，活化能較大，是整個反應(yīng)的速控制步驟.中間體IM10經(jīng)過過渡態(tài)TS6轉(zhuǎn)化為復(fù)合物IM11，進一步脫去HI分子形成中間體IM12，計算得到過渡態(tài)TS6 虛頻振動頻率為477.2icm-1，IM10→TS6→IM11 的活化能為23.98KJ／mol，該能量較小，反應(yīng)很容易進行.M11→IM12是脫掉HI分子的過程，脫掉HI分子后能量升高了38.31KJ／mol，該過程也是比較容易進行的.

3.4 ID反應(yīng)通道機理分析

中間體IM8 經(jīng)過過渡態(tài)TS5a 形成中間體IM9a，過渡態(tài)TS5a 虛頻振動頻率為676.6 icm-1.在過渡態(tài)TS5a中，O （2）-H （2）鍵長為0.1782nm，比IM8中增加了0.0811nm；Cu-H （2）鍵 長 為0.1478 nm，比IM8 中 縮 短 了0.1124nm.IM8→TS5a過程BCP電荷密度變化：O （2）-H （2）由0.3496a.u.減小到0，Cu-H（2）由0增加到0.1196a.u..以上構(gòu)型數(shù)據(jù)說明，IM8→TS5a→IM9a過程，O （2）-H （2）鍵部分?jǐn)嗔眩珻u-H （2）鍵逐步形成.從能量變化上看，IM8→TS5a的活化能為176.94KJ／mol，活化能較大，為整個反應(yīng)的速控步驟，決定該反應(yīng)的反應(yīng)速率.中間體IM9a經(jīng)過過渡態(tài)TS6a形成中間體IM10a，過渡態(tài)TS6a虛頻振動頻率為497.2 icm-1.IM9a→TS6a→IM10a 過程的活化能為11.21 KJ／mol，該能量較小，反應(yīng)容易進行.IM10a脫掉一分子HI形成中間體IM11a，IM11a與產(chǎn)物P1活化絡(luò)合生成中間體IM12，IM11a→IM12過程中，IM11a+P1→IM12 過程能量降低了176.94 KJ／mol，該反應(yīng)容易進行.中間體IM12中的Cu原子繼續(xù)進攻分子內(nèi)的苯環(huán)，IM12通過過渡態(tài)TS7完成Cu對目標(biāo)C （4）原子的絡(luò)合得到中間體IM13，TS7的虛頻振動頻率為76.9 icm-1，IM12→TS7→IM13 過程，能量升高了18.51kJ／mol，進而轉(zhuǎn)化到IM13 時能量降低了18.21kJ／mol，該反應(yīng)容易進行.Cu原子對目標(biāo)C （4）原子絡(luò)合形成中間體IM13 后，中間體IM13又經(jīng)過過渡態(tài)TS8形成中間體IM14，過渡態(tài)TS8 虛頻振動頻率為106.5icm-1.中間體IM13轉(zhuǎn)化到過渡態(tài)TS8 能量升高了36.00kJ／mol，表明該反應(yīng)是容易進行的.中間體IM14經(jīng)過過渡態(tài)TS9轉(zhuǎn)化成中間體IM15，IM14經(jīng)過過渡態(tài)TS9轉(zhuǎn)化到中間體IM15所需要的活化能為8.73 kJ／mol，能量比較小，說明反應(yīng)比較容易進行.最后，從中間體IM15到產(chǎn)物P2是CuBr離去的過程.

由表1中能量數(shù)據(jù)可以看出，中間體IM1→中間體IM5有兩條可行反應(yīng)通道IA和IB，中間體IM8→中間體IM12 也有兩條可行反應(yīng)通道IC和ID.路徑IA的速控步驟是IM6→TS4→IM7，活化能為126.34KJ／mol；路徑IB的速控步驟為IM1→TS1a→IM2a，活化能為193.68KJ／mol；比較可知，路徑IA活化能較低，是主要的反應(yīng)通道.路徑IC的速控步驟是IM9→TS5→IM10，活化能為179.78 KJ／mol；路徑ID的速控步驟為IM8→TS5a→IM9a，活化能為176.94KJ／mol；比較可知，反應(yīng)通道IC和ID反應(yīng)控制步驟活化能相差不大，兩條反應(yīng)通道可同時進行.整個反應(yīng)的反應(yīng)歷程為：CuI+R1+R2→IM2→TS1→IM3→TS2→IM4→IM5→TS3→IM6→TS4→IM7→P1→P1+IM8→IM9a→TS5a→IM10a→TS6a→IM11a→IM12→TS7→IM13→TS8→IM14→TS9→IM15→P2.整個反應(yīng)的速控步驟為IM8→TS5a→IM9a，反應(yīng)活化能為176.94kJ／mol.

為了更好地說明催化劑CuI在第二步反應(yīng)的作用，我們研究了沒有催化劑CuI該反應(yīng)的反應(yīng)過程如Scheme 2，反應(yīng)中所有反應(yīng)物、過渡態(tài)以及產(chǎn)物的優(yōu)化構(gòu)型和結(jié)構(gòu)有關(guān)參數(shù)的標(biāo)注見圖1.過渡態(tài)TS10虛頻振動頻率為389.3icm-1，證實了該過渡態(tài)的存在.沒有催化劑CuI的反應(yīng)過程的反應(yīng)活化能是199.01kJ／mol，比有催化劑CuI的最高反應(yīng)活化能高22.07kJ／mol.

Scheme 2

4 結(jié) 論

本文采用密度泛函理論研究Cu催化的 “一鍋法”合成六氫氮雜卓化合物反應(yīng)的微觀反應(yīng)機理，優(yōu)化所有反應(yīng)物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物的幾何構(gòu)型，在相同條件下進行了頻率計算，通過頻率的正負(fù)值確定中間體和過渡態(tài)真實性.其反應(yīng)的歷程為：CuI+R1+R2→IM2→TS1→M3→TS2→IM4→IM5→TS3→IM6→TS4→IM7→P1→P1+IM8→IM9a→TS5a→IM10a→TS6a→IM11a→IM12→TS7→IM13→TS8→IM14→TS9→IM15→P2.整個反應(yīng)的速控步驟為IM8→TS5a→IM9a，反應(yīng)活化能為176.94kJ／mol.通過比較反應(yīng)速控步驟有無Cu催化劑對反應(yīng)活化能的影響，結(jié)果表明沒有Cu （I）催化劑時，比有Cu（I）催化時的反應(yīng)活化能升高了22.07kJ／mol，說明了Cu （I）催化劑促進了反應(yīng)的進行，這與實驗結(jié)果相一致.

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