黃耀星 賈林 聶玉強(qiáng) 江舒曼 歐婭

嚴(yán)重高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia, HTG)與急性胰腺炎(AP)的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)，成為繼膽道疾病和酗酒以外AP的常見病因，稱為高三酰甘油血癥性AP(hypertriglyceridemia acute pancreatitis, HLAP)，臨床上仍多稱為高脂血癥性胰腺炎。隨著近20年來中國經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，國人生活方式和膳食呈明顯的西方化趨勢，HTG發(fā)病率10年間提高了3倍[1]，有關(guān)HLAP的臨床報道也明顯增多，但對HLAP的年度發(fā)病率變化的研究尚未見報道。本研究回顧性分析廣州市第一人民醫(yī)院近20年HLAP患者的臨床資料，旨在進(jìn)一步闡明HLAP的發(fā)病趨勢、臨床特征及其預(yù)后的變化，以提高臨床醫(yī)師對HLAP的診療水平。

對象和方法

一、研究對象

選取廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市第一人民醫(yī)院1991年至2010年間資料相對完整，并在入院時檢測了血脂項目的AP患者納入研究。采用中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺疾病學(xué)組等單位制定的《中國急性胰腺炎診治指南》[2]對AP進(jìn)行定義和分型。具有AP的臨床表現(xiàn)，通過影像學(xué)(腹部B超、上腹部CT或MRI、ERCP)檢查發(fā)現(xiàn)膽囊和(或)膽管結(jié)石，或影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)膽囊或膽管結(jié)石，但血清ALT≥75 U/L、ALP>125 U/L、總膽紅素>39.3 μmmol/L中有兩項達(dá)標(biāo)并排除肝臟疾患者可診斷為膽源性AP。具有AP的臨床表現(xiàn)，入院時(治療前)的血TG≥11.3 mmol/L，或TG在5.6～11.3 mmol/L并伴血清脂濁，排除膽道疾患、酗酒、藥物、腫瘤、外傷等病因者可診斷為HLAP。如同時存在HTG的繼發(fā)因素或其他家族性脂蛋白異常則有助于HLAP 的診斷。患者體溫>38℃或<36℃，心率>90次/min，呼吸>20次/min或PaCO2<32 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，白細(xì)胞計數(shù)>12×109/L或<4×109/L或未成熟粒細(xì)胞>10%的4項指標(biāo)中至少2項達(dá)標(biāo)可診斷為全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)。

二、方法

詳細(xì)記錄患者的臨床資料，包括年齡、性別、發(fā)病誘因、生活習(xí)慣和既往疾病史、臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)、Ranson評分和CT嚴(yán)重指數(shù)(CT severity index，CTSI)、重度急性胰腺炎(SAP)發(fā)生率、病死率和住院時間。根據(jù)不同年代，將AP患者分為4個年度段(1991年至1995年，1996年至2000年，2001年至2005年，2006年至2010年)，比較不同年度段間HLAP占AP的構(gòu)成比、臨床特征及其預(yù)后。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、病例資料

1991年至2010年廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市第一人民醫(yī)院共收治AP住院患者 1 752例，其中入院24 h內(nèi)行血脂檢測者 1 362例，男性691例，女性671例，男女比例1.02∶1，平均年齡(57±18)歲(11～98歲)。其中膽源性AP患者共788例，男性346例，女性442例，男女比例0.78∶1，平均年齡(61±16)歲(13～98歲)；HLAP患者共99例，男性61例，女性38例，男女比例1.61∶1，平均年齡(44±12)歲(26～85歲)。

二、構(gòu)成比的變化

HLAP占AP總構(gòu)成比的7.3%，4個年度段的構(gòu)成比分別為5.4%、5.7%、6.7%和8.3%，HLAP第4年度的構(gòu)成比為第1年度的1.5倍。與此同時，膽源性AP總構(gòu)成比為57.9%，4個年度段構(gòu)成比分別為58.1%、60.4%、60.6%和55.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.56，P>0.05)。

進(jìn)一步細(xì)分年齡和性別，HLAP的平均發(fā)病年齡低于膽源性AP患者，82%的HLAP患者發(fā)病年齡在30～59歲，60歲以上患者僅占9%；20年間HLAP發(fā)病年齡未顯示出時間改變的趨勢(F=0.13，P>0.05)。與膽源性AP患者女性占多數(shù)不同，HLAP患者以男性為主，40歲以下患者中，男性(74%)患者比例更顯著高于女性(26%)，而在40歲以上患者中，男女比例相仿。

三、臨床特征

HLAP中SAP發(fā)生率為20.2%(20/99)，顯著高于膽源性AP的8.5%(67/788)(χ2=13.6，P<0.05)。99例HLAP患者的血淀粉酶活性平均為(513.3±462.7)mmol/L，TG為(12.7±7.0)mmol/L，Ranson評分為(1.2±1.1)分，CTSI為(2.2±1.1)分，SIRS發(fā)生率為36.4%(36/99)，臟器功能衰竭發(fā)生率為18.2%(18/99)，胰腺假性囊腫發(fā)生率為5.1%(5/99)。盡管20年來HLAP的臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度改變差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但HLAP患者的TG均值、Ranson和CTSI分值、SAP和臟器功能衰竭的發(fā)生率仍隨年代變化逐漸升高(表1)。

四、治療和預(yù)后

HLAP的總體病死率為6.1%(6/99)，顯著高于膽源性AP的2.8%(22/788，χ2=307，P<0.05)；1991年至1995年段無HLAP患者死亡，此后3個年度段HLAP病死率分別為7.7%、7.7%和5.4%，病死率隨年代變化有下降，但改變未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義。20年來，應(yīng)用血液凈化技術(shù)(血漿置換或血液濾過)清除HLAP患者的HTG也在增多，從第1個10年未予使用，發(fā)展至近10年間使用率從3.8%上升至10.7%。與此同時，HLAP的住院時間也從第1年度段的26 d逐漸下降至第4年度段的14 d，住院時間顯著縮短(χ2=8.95，P<0.05，表1)。

表1 1991年至2010年間 HLAP患者的臨床特征變化

討 論

自1952年國外學(xué)者首次報道原發(fā)性高脂血癥可致AP反復(fù)發(fā)作以來，HTG與AP關(guān)系越來越受到臨床重視。目前認(rèn)為，AP可引起TG輕度升高，當(dāng)TG嚴(yán)重升高超過11.3 mmol/L，或在5.6～11.3 mmol/L之間并伴血清脂濁，可認(rèn)為HTG是AP的直接病因。HLAP的人群發(fā)病率尚不清楚，統(tǒng)計學(xué)多使用HTG占AP病因的構(gòu)成比對其發(fā)生率進(jìn)行描述。西方國家如美國、歐洲等報道HLAP占AP構(gòu)成比為1.3%～7.0%，國內(nèi)多中心流行病學(xué)調(diào)查報道HLAP發(fā)生率為12.6%[3-5]。此前廣東省多中心的AP流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果的HALP構(gòu)成比為7.8%[6]。本研究結(jié)果為7.3%，與廣東省多中心研究結(jié)果相仿，略低于全國數(shù)據(jù)，考慮與不同地域和飲食等諸多因素影響有關(guān)。

歐美的調(diào)查顯示，AP發(fā)病率在過去數(shù)十年間增長明顯，其中又以膽源性AP增長為主，但未見有HLAP的相關(guān)報道[7]。日本在1970年僅有4例HLAP報道，隨后逐步增多至1980年的12例，1990年的17例，作者認(rèn)為這與日本生活方式逐步西化有密切關(guān)聯(lián)[8]。本研究數(shù)據(jù)與日本研究相似，HLAP數(shù)量從第1年度段的4例逐步上升到第4年度段的56例，20年來HLAP患者數(shù)量增長迅速。同樣，HTG占總體AP病因構(gòu)成比亦呈上升趨勢，第4年度段HLAP構(gòu)成比是第1年度段的1.5倍。這可能與我國近20年來經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展，生活和飲食方式西化改變明顯有關(guān)。王淼等[1]報道，北京地區(qū)青年人HTG的發(fā)生率從1992年的13.3%升至2002年的30.2%[1]。另一方面，隨著國內(nèi)外各種AP指南的發(fā)布，臨床也重視了對AP患者的血脂檢測，減少HTG漏診，提高了HLAP的檢出率。

Sekimoto等[9]認(rèn)為，HLAP患者平均年齡低于其他病因的AP患者。一項日本研究報道了33例高脂血癥相關(guān)胰腺炎，大多數(shù)患者發(fā)病年齡在20～30歲，女性的發(fā)病率高于男性，考慮與妊娠因素相關(guān)。對HLAP行隊列研究的結(jié)果顯示，80%的HLAP患者為男性，平均年齡為37.5歲[9-10]。本研究的HLAP患者平均年齡顯著低于膽源性AP患者，大多數(shù)患者的發(fā)病年齡集中在30～59歲，且發(fā)病年齡并未隨時間推移發(fā)生改變，男性患者多于女性，40歲以下患者中更有74%是男性，男性患者數(shù)增長速度高于女性，這與國外大樣本隊列研究結(jié)果相似。

HTG在AP發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制仍未闡明，目前認(rèn)為游離脂肪酸起重要作用，TG水平與胰腺損傷程度呈正相關(guān)，甚至可引發(fā)胰外臟器損傷，并已在動物實驗中得到證實。然而臨床上對HTG與AP嚴(yán)重程度間的關(guān)系尚存爭論。有學(xué)者認(rèn)為HLAP臨床特征與其他病因的AP相似。但近年多個研究則報道，與非高脂AP相比，HLAP患者的并發(fā)癥多，病死率高，住院時間長[4,11]。國內(nèi)一項SAP回顧性調(diào)查中HTG甚至占SAP病因的38.5%[12]。本研究顯示，HLAP患者SAP比例亦顯著高于膽源性AP，提示HLAP有更為明顯的重癥化傾向。盡管近年AP治療手段不斷進(jìn)步，但HLAP臨床特征并無太大改變，TG均值、Ranson和CTSI評分、SAP和臟器功能障礙的發(fā)生率甚至出現(xiàn)逐漸增加的勢頭。HLAP的總體病死率仍顯著高于膽源性AP，雖然已開始隨年度改變逐漸下降，但仍未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義，仍值得臨床醫(yī)師重視。

早期快速降低HTG水平一直是避免HLAP病情惡化和預(yù)防復(fù)發(fā)的有效治療手段。由于傳統(tǒng)禁食、去除誘因和降脂藥物等手段降脂起效速度較慢，而血液凈化可迅速清除血中TG和炎癥遞質(zhì)，故近10年國人應(yīng)用血漿置換或血液濾過治療HALP的比例不斷增加，10年間使用率增加近3倍。有研究表明[13]血液凈化可縮短住院時間、改善預(yù)后。本研究中HLAP患者的住院時間在20年間顯著縮短，證實血液凈化可作為降低血脂和治療HLAP的有效方法。當(dāng)然，血液凈化療法的治療時機(jī)和凈化材料選擇等問題還需要今后臨床進(jìn)一步深入研究。

[1] 王淼，王薇，趙冬，等.北京地區(qū)青年人群心血管病危險因素10年變化趨勢[J].心肺血管病雜志，2005，24(2):65-67,70.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺疾病學(xué)組，《中華胰腺病雜志》編輯委員會，《中華消化雜志》編輯委員會.中國急性胰腺炎診治指南(2013，上海)[J].中華胰腺病雜志，2013，13(2):73-78.

[3] Fortson MR, Freedman SN, Webster PD 3rd, et al. Clinical assessment of hyperlipidemic pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol, 1995,90(12):2134-2139.

[4] Athyros V, Gioulene OI, Nikolaidis NL, et al. Long-term follow-up of patients with acute hypertriglyceridemia-induced pancreatitis[J]. J Clin Gastroenterol, 2002,34(4):472-475.

[5] 急性胰腺炎協(xié)作組.中國6223例急性胰腺炎病因及病死率分析[J].胰腺病學(xué)， 2006,6(6):321-325.

[6] 賈林，黃耀星，楊琪玫，等.廣東地區(qū)高脂血癥性胰腺炎的臨床特征分析[J]. 現(xiàn)代消化及介入診療，2007，12(3):145-147.

[7] Lowenfels AB, Maisonneuve P, Sullivan T. The changing character of acute pancreatitis: epidemiology, etiology, and prognosis[J]. Curr Gastroenterol Rep, 2009,11(2):97-103.

[8] Ohmoto K, Neishi Y, Miyake I, et al. Severe acute pancreatitis associated with hyperlipidemia: report of two cases and review of the literature in Japan[J]. Hepatogastroenterology, 1999,46(29):2986-2990.

[9] Sekimoto M, Takada T, Kawarada Y, et al. JPN Guidelines for the management of acute pancreatitis: epidemiology, etiology, natural history, and outcome predictors in acute pancreatitis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2006,13(1):10-24.

[10] Lloret Linares C, Pelletier AL, Czernichow S, et al. Acute pancreatitis in a cohort of 129 patients referred for severe hypertriglyceridemia[J]. Pancreas, 2008,37(1):13-18.

[11] 李維勤，童智慧，全竹富，等.1033例重癥急性胰腺炎治療經(jīng)驗總結(jié)[J]. 中華外科雜志，2009，47(19):1472-1474.

[12] Anderson F, Thomson SR, Clarke DL, et al. Dyslipidaemic pancreatitis clinical assessment and analysis of disease severity and outcomes[J]. Pancreatology, 2009,9(3):252-257.

[13] Kyriakidis AV, Karydakis P, Neofytou N, et al.Plasmapheresis in the management of acute severe hyperlipidemic pancreatitis: report of 5 cases[J]．Pancreatology, 2005,5(2-3):201-204.