黃滔敏, 馬 勤，陳念祖

(復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院藥劑科，上海 200031)

頭孢呋辛鈉為第二代頭孢菌素類藥，通過抑制細菌細胞壁合成而產(chǎn)生殺菌活性。對G+菌的殺菌活性與第一代頭孢菌素相似或略差，但對葡萄球菌和G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶相當穩(wěn)定。臨床上多用于呼吸道，耳、鼻、喉科，泌尿道，皮膚和軟組織，骨和關(guān)節(jié)， 產(chǎn)科和婦科感染及淋病等疾病的治療，也可用于手術(shù)預防感染。果糖氯化鈉注射液為復方制劑，含5%果糖與0.9%氯化鈉，臨床上多用作注射劑的稀釋劑，以及燒創(chuàng)傷、術(shù)后及感染等胰島素抵抗狀態(tài)下或不適宜使用葡萄糖時需補充水分、鈉鹽或能源的病人的補液治療。文獻[1-4]報道了頭孢呋辛鈉與常用輸液的配伍穩(wěn)定性，但未見頭孢呋辛鈉與果糖氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性的報道。在復旦大學眼耳鼻喉科醫(yī)院臨床實際應(yīng)用過程中，常將頭孢呋辛鈉與果糖氯化鈉注射液配伍后使用。本實驗考察了頭孢呋辛鈉在果糖氯化鈉注射液中的穩(wěn)定性，為臨床輸液配伍提供參考。

1 儀器和試藥

1.1 儀器 Agilent1100型高效液相色譜儀(包括G1322A Degasser在線脫氣、G1311A QuartPump四元泵、G1316A Column柱溫箱、G1314A VWD 紫外檢測器、惠普色譜工作站及手動進樣系統(tǒng)，美國惠普公司)；Auto ScienceAP-01P型純凈水發(fā)生器(天津奧特賽恩斯儀器有限公司)；Seven easy pH計(瑞士梅特勒-托利多集團)；BT-224S電子天平(稱量精確度0.1 mg，北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)。

1.2 藥品和試劑 頭孢呋辛鈉(規(guī)格：0.75 g/瓶，批號09512007，蘇州中化藥品工業(yè)有限公司)；頭孢呋辛鈉標準品(含量92.6%，批號：130493-200802，中國食品藥品檢定研究院)；果糖氯化鈉注射液(規(guī)格： 250 ml：果糖12.5 g，氯化鈉2.25 g，批號T11122801，四川科倫藥業(yè)股份有限公司)；甲醇(色譜純，美國天地公司)；磷酸二氫鉀(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)；蒸餾水(自制)。

2 方法和結(jié)果

2.1 溶液的制備 (1)標準品儲備液 精密稱取干燥至恒重的頭孢呋辛鈉標準品27.0 mg，置于25 ml容量瓶中，加蒸餾水溶解并稀釋至刻度，配成濃度為1.00 mg/ml的標準品儲備液。4 ℃冰箱保存待用。 (2)樣品溶液 模擬臨床用藥濃度，取注射用頭孢呋辛鈉約0.75 g，精密稱定，置于250 ml容量瓶中，用果糖氯化鈉注射液溶解并稀釋至刻度。

2.2 色譜條件和系統(tǒng)適用性實驗 色譜柱：Agilent Eclipse C18(150 mm×4.6 mm，5 μm)；流動相：甲醇-0.1 mol/L磷酸二氫鉀溶液(25∶75)；流速：1.0 ml/min；柱溫：25 ℃；檢測波長：273 nm；進樣量：20 μl。在此條件下，標準品儲備液、樣品溶液、果糖氯化鈉注射液分別稀釋后各進樣20 μl，結(jié)果見圖1。從圖1可見，果糖氯化鈉與頭孢呋辛鈉完全分離，且色譜峰峰型良好，輔料對測定無干擾。

圖1 頭孢呋辛鈉HPLC譜圖

2.3 標準曲線的制備 精密量取頭孢呋辛鈉標準品儲備液適量，用蒸餾水稀釋成濃度為10、20、50、90、120、150 μg/ml的系列標準溶液，按“2.2”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。以濃度(c)為橫坐標、相應(yīng)峰面積(A)為縱坐標進行線性回歸，得回歸方程為：A= 45.275 6c+9.953 4 (r=0.999 9,n=6)。結(jié)果表明，頭孢呋辛鈉濃度在10～150 μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.4 精密度實驗 取“2.3”項下濃度為90 μg/ml的頭孢呋辛鈉標準品溶液進樣20 μl，重復5次，記錄色譜圖。結(jié)果，峰面積RSD為0.64% (n=5)，說明儀器精密度良好。

2.5 回收率實驗 精密吸取頭孢呋辛鈉標準品儲備液0.1、0.9、1.5 ml至10 ml容量瓶中，加入果糖氯化鈉注射液0.1 ml，再用蒸餾水稀釋至刻度，得頭孢呋辛鈉濃度為10、90、150 μg/ml的溶液(每種濃度平行3份)，在273 nm處分別測定A值，并代入標準曲線方程計算濃度，并計算回收率，得上述3種濃度的回收率分別為(100.2±0.4)%、(99.0±0.2)%、(100.3±0.1)%(n=3)。

2.6 配伍穩(wěn)定性實驗 按2.1(2)項方法制備樣品溶液，并將樣品液置于25 ℃、4 ℃下放置，于0、1、2、4、6、12、24 h時觀察配伍液的外觀，并測定其pH值，同時取樣，用蒸餾水稀釋至原濃度的1/100，測定含量并觀察色譜圖有無新物質(zhì)峰出現(xiàn)。以配伍液0 h含量為100%，計算各相應(yīng)時間點藥物的相對含量。配伍實驗結(jié)果見表1。結(jié)果表明，在25 ℃下，0～4 h及4 ℃下，0～12 h內(nèi)配伍液的外觀、頭孢呋辛鈉的含量均無明顯變化；pH值稍有升高。

表1 頭孢呋辛鈉在果糖氯化鈉注射液中的配伍穩(wěn)定性實驗結(jié)果

3 討 論

經(jīng)紫外190～400 nm 波長范圍內(nèi)掃描，頭孢呋辛鈉在273 nm波長左右有最大吸收，與《中華人民共和國藥典》2010年版二部[5]測定頭孢呋辛鈉含量時測定波長相吻合。

本研究對頭孢呋辛鈉與果糖氯化鈉注射液在兩種溫度條件下的配伍情況進行了考察，觀察了放置不同時間后配伍液的外觀、pH值和頭孢呋辛鈉含量的變化。比色結(jié)果表明，在25 ℃ 6 h時，就有未知的有色物質(zhì)生成，并隨著時間的延長溶液顏色變深。在4 ℃時，12 h內(nèi)尚未見溶液顏色發(fā)生變化，到24 h時顏色變?yōu)闇\黃色。該有色物質(zhì)可能與藥物的降解及發(fā)生糠醛聚合物等有關(guān)，具體原因尚待進一步研究。

pH值測定結(jié)果表明，在4 ℃和25 ℃條件下該配伍液的pH值均呈單邊上揚的態(tài)勢，而25 ℃的變化明顯高于4 ℃。 提示該配伍液的pH穩(wěn)定性較差，溫度升高時尤甚。

色譜測定結(jié)果表明，在25 ℃ 條件下6 h時在約5.5 min處出現(xiàn)一個相當于總面積1%的未知峰b；而后隨著時間的推移，在約4.5 min又出現(xiàn)未知峰a，同時未知峰b的面積也會逐漸增大。含量測定結(jié)果表明，25 ℃條件下6 h內(nèi)頭孢呋辛鈉的含量都在98%以上，24 h時頭孢呋辛鈉的含量降解到90%左右。而在4 ℃時，24 h內(nèi)頭孢呋辛鈉的含量都在99%以上；表明降低溫度有利于藥物的穩(wěn)定。

本研究結(jié)果提示，為了確保用藥安全，應(yīng)注意該配伍液臨床待用時的保存溫度；建議臨用新配，若不能馬上使用，應(yīng)考慮置4 ℃冰箱保存，但保存時間不得超過12 h。

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