王 欣，崔立遷

(1.天津生物工程職業(yè)技術學院，天津 300462; 2.天津市產品質量監(jiān)督檢測技術研究院天津 300384)

隨著人們飲食和生活化方式的改變，糖尿病患者數(shù)量在不斷增加。全世界現(xiàn)有糖尿病患者約1.94億，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，預計到2030年，糖尿病患病人數(shù)將升至3.66億。腸促胰島素(GLP-1)因其有促進β-細胞分化、抑制胃排空等多種功能，被認為是治療糖尿病很有前景的新藥之一。但是DPP-4可以快速地使GLP-1失活，所以應用受到限制。近年來，研究發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑可以成功抑制DPP-4活性，促進β-細胞再生，抑制β-細胞凋亡，DPP-4因此成為了治療2型糖尿病新的靶點，DPP-4抑制劑成為治療糖尿病的新藥。自從2006年第一個DPP-4抑制劑西格列汀(sitagliptin)上市以來［1］，越來越多的證據(jù)表明DPP-4抑制劑是糖尿病治療的一個重大突破。目前，歐洲醫(yī)藥管理局已經(jīng)批準西格列汀、維格列汀(vildagliptin)［2］、沙格列汀(saxagliptin)［3］和利格列汀(linagliptin)［4］四個DPP-4抑制劑用于2型糖尿病的臨床治療。在美國被批準上市的DDP-4抑制劑包括西格列汀、沙格列汀和利格列汀。2010年，阿格列汀(alogliptin)［5］在日本上市。次年，利格列汀也取得在日本的上市許可。目前這五種抑制劑均已在中國取得上市許可。另外，dutogliptin和gemigliptin等DPP-4抑制劑正在進行臨床研究。不久的將來，會有更多的DPP-4抑制劑應用于2型糖尿病的臨床治療。因此，研究這些抑制劑之間的差別對于糖尿病治療的臨床用藥顯得格外重要。

1 結構差異

DPP-4抑制劑結構多樣，根據(jù)其核心骨架將其分為肽類和非肽類兩大類。肽類抑制劑包括西格列汀、沙格列汀和維格列汀，其中前者以β-丙氨酸為基本骨架，而后兩者以α-甘氨酸為基本骨架(圖1)。非肽類抑制劑包括利格列汀和阿格列汀，骨架分別為含氮雜環(huán)黃嘌呤和嘧啶二酮。其結構上的差別導致與DPP-4結合時有不同的結合方式。西格列汀、利格列汀和阿格列汀通過非共價鍵與DPP-4結合［6-8］。而維格列汀和沙格列汀則通過共價方式與DPP-4結合，即通過吡咯烷上的氰基與DPP-4形成一個可逆的共價絡合物［9，10］。在體內，共價鍵的形成和解離過程是緩慢的，這導致有活性的和被抑制的DPP-4在體內緩慢達到平衡，并最終導致即使在抑制劑排空以后，DPP-4仍然會被抑制。這也就是沙格列汀和維格列汀對DPP-4的抑制時間超過了各自半衰期的原因。

2 藥物動力學和藥效差異

已上市的這五種抑制劑均是口服藥物，可以被人體快速吸收。大部分DPP-4抑制劑在人體內的口服利用率均較高，其中西格列汀約為87%，維格列汀約為85%，沙格列汀約為67%，阿格列汀約為70%。利格列汀的口服利用率卻偏低，只有約30%。在半衰期方面，也各不相同。維格列汀［11］和沙格列?。?2］半衰期較短，分別只有1.5 ～4.5 h和2 ～4 h，西格列汀、阿格列汀和利格列汀的半衰期則較長［13-15］。這導致各藥在用藥劑量和用藥頻率上有所差別，用藥劑量從5～100 mg不等。除維格列汀外，大部分抑制劑每日只需1次給藥，15 min內DPP-4抑制率超過90%，24 h內抑制率70% ～90%。而維格列汀每日1次用藥，劑量為50 mg，24 h內DPP-4抑制率僅為50%。若每日給藥2次，每次劑量為50 mg，24 h內抑制率則大于80%。

3 選擇性

DPP-4是蛋白酶家族的一員，與之相似的有DPP-2、DPP-8以及DPP-9。盡管目前還沒有一個抑制劑對一系列不同的酶均表現(xiàn)出很高的抑制活性，但是為了避免潛在的副作用，高選擇性還是必要的。從表1可以看出，西格列汀對DPP-2、DPP-8以及DPP-9均有很高的選擇性［6］。維格列汀雖然對DDP-2的選擇性非常好，但是對DPP-8以及DPP-9的選擇性卻很低，分別為270和32［16］。沙格列汀也存在同樣的問題，對DPP-2、DPP-8以及DPP-9的選擇性分別為 ＞50 000、390和77［17］。相比之下，阿格列汀和利格列汀對DPP-2、DPP-8以及DPP-9的選擇性都非常高［7，18］。

表1 DPP-4抑制劑的體外選擇性

4 代謝與排泄

DPP-4抑制劑在人體內代謝和排泄方式不盡相同。如西格列汀、利格列汀和阿格列汀在人體內只有很小一部分進行代謝，約有79%的西格列汀以母體化合物形式通過尿液排出體外［19］。小于20%西格列汀在體內進行代謝生成6個代謝產物，其中三個是有活性的。但是由于這些代謝產物在血漿中的濃度過低，不會對西格列汀藥物動力學產生影響。與西格列汀相似，阿格列汀也只有小于20%在體內進行代謝，80%左右的阿格列汀以母體化合物形式排出體外，其中60% ～70%通過尿液排泄［14］。利格列汀則有30%左右進行代謝，CD1790是其主要代謝產物，占18%左右［20］。利格列汀與前兩個抑制劑的排泄方式有所不同，大約78%的利格列汀隨糞便排出，只有小于5%部分隨尿液排出。

維格列汀和沙格列汀在體內大部分會被降解，維格列汀的代謝途徑主要是通過CYP450將其氰基水解為羧基(M20.7/LAY151)［21］。這種代謝產物占到維格列汀總量的55%。維格列汀主要由腎臟進行排泄，尿液中包含20%左右的母體化合物和50%左右的主要代謝產物。沙格列汀主要在肝臟內進行降解，被CYP 3A4/5氧化為5-羥基沙格列汀(BMS-510849)，該代謝產物是一個可逆的DPP-4抑制劑，活性大約為母體化合物的50%。大約有22%沙格列汀和36%的BMS-510849最終通過腎臟排出體外［22］。

從上面的數(shù)據(jù)可以看出，除了利格列汀以外，其他抑制劑均要經(jīng)腎臟進行排泄，因此腎功能不全必定會影響這些藥物的使用。對于輕微腎功能不全的糖尿病患者，上述五種抑制劑可以按照常規(guī)劑量用藥，不需要做出調整。但是對于中度或者嚴重的腎功能不全的糖尿病患者，劑量要相應的調整為常規(guī)用量的1/2或1/4。比如，沙格列汀在治療伴有中度或者嚴重的腎功能不全的糖尿病患者時，用量要從5 mg/d降低為2.5 mg/d［22］。阿格列汀對于中度腎功能不全的糖尿病患者調整為正常用量的1/2(常規(guī)用量25 mg/d)，對于嚴重腎功能不全的糖尿病患者則要進一步降低為正常用量的1/4［23］。如果使用利格列汀來治療腎功能不全的糖尿病患者，用藥劑量則不需要調整，這是由于利格列汀主要通過肝臟來代謝［24］。與之相反，在治療輕微或中度肝功能不全的糖尿病患者時，西格列汀、沙格列汀和阿格列汀使用劑量不需要調整。而維格列汀則不推薦使用，原因為其可以升高轉氨酶。利格列汀目前還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來確定其是否可以用于這類糖尿病患者。

5 藥物相互作用

DPP-4抑制劑在大多數(shù)情況下不會與常見處方藥發(fā)生相互作用。但維格列汀與硫脲合用時，為降低引發(fā)低血糖癥的風險，維格列汀的用量要減為1/2。另外，在上文中提到CYP3A4/5可以降解沙格列汀，若其與CYP3A4/5抑制劑同時使用，如苯并二氫呋喃酮，其會提高沙格列汀在血漿中的濃度，所以若這兩個藥物同時使用，要降低沙格列汀的用量。雖然利格列汀也會被CYP3A4降解，但是由于利格列汀主要經(jīng)肝臟進行代謝，抑制或刺激CYP3A4的藥物不會影響利格列汀在血漿中的的濃度以及其對DPP-4的抑制活性［20］。

6 不良反應

6.1 頭痛 已上市的DPP-4抑制劑都存在輕微增加頭痛的副作用。臨床數(shù)據(jù)顯示使用維格列汀的糖尿病患者出現(xiàn)頭痛的比率為 7.0%，而對照組為6.0%［25］;使用沙格列汀的患者頭痛比例為 6.5%，安慰劑組則為5.9%;接受利格列汀治療的糖尿病患者頭痛比例為5.7%，而接受glimepiride治療的對照組為4.2%;使用阿格列汀的患者出現(xiàn)頭痛的比例為5.6%，安慰劑組僅為3.0%［26］。同樣，西格列汀的大量臨床數(shù)據(jù)表明，使用西格列汀出現(xiàn)頭痛的為5.8%，對照組為 5.6%［27］。

6.2 低血糖 低血糖癥是很多口服降糖藥的一個重要缺陷，尤其是硫脲類降糖藥，其引起低血糖的風險是二甲雙胍的3倍［28］。但是DPP-4抑制劑卻與之相反，引起低血糖的風險非常低。一項為期2年、多中心、隨機、雙盲臨床試驗表明，使用維格列汀導致低血糖癥的幾率為 0.7%，低于甲磺雙環(huán)脲(1.7%)［29］。西格列汀和二甲雙胍聯(lián)用療法出現(xiàn)低血糖癥狀的幾率(5%)遠低于格列吡嗪與二甲雙胍聯(lián)用(32%)［30］。另一項沙格列汀和格列本脲的對照試驗表明，在治療中確認的低血糖癥病例兩者沒有明顯差別［31］。同樣，阿格列汀與胰島素聯(lián)合治療與使用安慰劑的對照組引起低血糖癥的比例相似(24%vs27%)［32］。

6.3 急性胰腺炎 一項為期1年的調查表明，接受二甲雙胍與接受西格列汀治療的糖尿病患者中急性胰腺炎的住院率是相當?shù)模?3］。Garg等［35］總結2007年1月—2009年6月的數(shù)據(jù)也得到相似的結果，接受西格列汀治療和非西格列汀的患者中患急性胰腺炎的幾率相當。與之相反的是，Elashoff等［36］卻發(fā)現(xiàn)使用西格列汀和GLP-1拮抗劑來治療糖尿病與使用其他藥物相比具有很高的患急性胰腺炎的幾率。在利格列汀的臨床試驗中，患急性胰腺炎的比例為0.23%，而使用安慰劑的對照組沒有出現(xiàn)［26］。

6.4 心血管病 心血管病是很多新藥研發(fā)關注的重點，F(xiàn)DA目前已經(jīng)要求藥物公司必須證實其所研發(fā)的藥物不會增加心血管病的風險。DPP-4抑制劑除了可以降低血糖和維持體重，還可以在一定程度上降低心臟收縮壓。西格列汀能夠連續(xù)24 h降低輕微高血壓非糖尿病患者的血壓2～3 mmHg，并且可以降低心臟收縮壓［36］。最近研究還發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑可以改善餐后血脂水平。一項為期6周的臨床試驗表明，西格列汀有助于促進激素分泌，降低血液中脂肪酸濃度，改善β-細胞功能，從而降低餐后血漿中的甘油三酸酯的濃度［37］。另外一項為期4周的實驗發(fā)現(xiàn)，在食用高脂肪食物后，維格列汀有助于改善甘油三酸酯和阿樸脂蛋白 B-48的代謝，從而實現(xiàn)降低餐后血脂［38］。但是DPP-4抑制劑促進餐后血脂代謝的作用機制還有待于進一步的研究。

自從2006年西格列汀上市以來，先后有5個不同的DPP-4抑制劑在不同地區(qū)上市用于治療2型糖尿病。目前，已上市的DPP-4抑制劑除了在使用劑量和適用人群上有些差別，在抗糖尿病的效率和安全性等方面沒有明顯的差別。那么這些化合物在結構上的差異是否會造成其他的臨床應用的不同，還需要更長期的臨床數(shù)據(jù)的積累。

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