陳建飛 趙期康 李晉忠 黃坤全 劉京山

(北京大學首鋼醫(yī)院普外科，北京 100144)

·臨床論著·

牛磺熊去氧膽酸與熊去氧膽酸對預防保膽術后結石復發(fā)的臨床研究

陳建飛 趙期康 李晉忠 黃坤全 劉京山*

(北京大學首鋼醫(yī)院普外科，北京 100144)

目的評價牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)與熊去氧膽酸(UDCA)對保膽取石術后患者預防膽囊結石復發(fā)的差異性及其臨床價值。方法2010年10月～2011年12月，我院內鏡微創(chuàng)保膽手術成功的313例膽囊結石按病歷號奇偶分為TUDCA組(n=161)和UDCA組(n=152)，術后2周TUDCA組口服?；切苋パ跄懰崮z囊(商品名：滔羅特，意大利貝斯迪大藥廠生產，進口批文號：H20070200、H20110233)500 mg，每晚1次，連續(xù)服用5天后，停藥10天，15天為一周期；UDCA組口服熊去氧膽酸膠囊(商品名：優(yōu)思弗，德國Dr. Falk藥廠生產，進口批文號H20050181)500 mg，每晚1次。兩組服藥療程均為180天。兩組術后護理、飲食等均相同。術后定期隨訪及復查B超，觀察記錄膽囊結石復發(fā)、膽囊壁厚度變化以及膽囊收縮率。結果2組隨訪時間12～30個月，TUDCA組和UDCA組2年膽囊結石復發(fā)率分別為3.7%和12.4%(log-rankχ2=5.304，P=0.021)。結論內鏡微創(chuàng)保膽取石術后口服TUDCA預防膽囊結石的復發(fā)效果優(yōu)于UDCA。

保膽取石術； 結石復發(fā)； 牛磺熊去氧膽酸

近年來，內鏡微創(chuàng)保膽取石手術治療膽囊結石廣泛開展，而降低術后結石復發(fā)率是該手術的關鍵。臨床上采用口服熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)及牛磺熊去氧膽酸(tauroursodeoxycholic acid，TUDCA)對預防結石的復發(fā)均有效果，本研究旨在評價口服?；切苋パ跄懰崤c熊去氧膽酸膠囊對于降低保膽取石術后結石復發(fā)率是否有差異，為臨床治療提供依據(jù)。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2010年10月～2011年12月符合內鏡微創(chuàng)保膽取石術適應證且保膽成功的膽囊結石313例為研究對象，均簽署患者知情同意書。年齡18～66歲；隨訪期限至2013年6月。

病例納入標準：①年齡20～70歲，簽署知情同意書，要求行內鏡微創(chuàng)保膽取石術；②膽囊結石的診斷符合《腹部外科診斷和鑒別診斷學》中有關診斷標準[1]；③符合內鏡微創(chuàng)保膽手術適應證[2]；④術前診斷為膽囊結石，有臨床癥狀；⑤透X線結石或CT值<50 HU[3]；⑥無合并嚴重心、肺、肝功能疾患，無凝血機制障礙，非結核病活動期；⑦非懷孕期及哺乳期婦女；⑧超聲脂餐試驗，脂餐后膽囊體積縮小超過30%；⑨超聲測量膽囊壁厚<3.5 mm。

按病歷號奇偶分為TUDCA組161例，UDCA組152例。兩組一般資料比較見表1，有可比性。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法

兩組手術方法、術后護理、飲食指導等方面均相同。均采用內鏡微創(chuàng)保膽取石術，手術標準按照內鏡微創(chuàng)保膽手術指南[2]，入腹穿刺膽囊壁抽吸膽汁減壓后，于囊壁做小切口長約2.0 cm，用電子膽道鏡(日本Olympus. AV)、取石網(wǎng)及結石吸附器，取出所有結石、膽泥及絮狀物，確認無結石殘留，用4-0可吸收線做膽囊黏膜及漿肌層包埋。術后給予常規(guī)抗炎支持治療。

保膽取石后按常規(guī)護理和飲食指導，術后2周開始服藥：TUDCA組口服TUDCA(商品名：滔羅特，意大利貝斯迪大藥廠生產，進口批文號：H20070200、H20110233)500 mg，每晚1次，連續(xù)服用5天后，停藥10天，15天為一周期，為期180天；UDCA組口服UDCA(商品名：優(yōu)思弗，德國Dr. Falk藥廠生產，進口批文號H20050181)500 mg，每晚1次，為期180天[4]。

以6個月作為隨訪間隔。截至2013年6月，對手術后滿1年的患者進行隨訪，隨訪內容為術后是否復發(fā)，膽囊壁厚度變化及膽囊收縮功能，由專業(yè)醫(yī)生根據(jù)B超檢查結果判斷是否復發(fā)。

1.3 統(tǒng)計分析

2 結果

所有患者完成隨訪，隨訪時間12～30個月。2組隨訪時間差異無顯著性。與術前相比，2組術后膽囊壁厚度均明顯減小(配對t檢驗，TUDCA組t=31.677，P=0.000，UDCA組t=22.448，P=0.000)，膽囊收縮程度明顯增加(配對t檢驗，TUDCA組t=-55.402，P=0.000，UDCA組t=-34.867，P=0.000)。與UDCA組比較，TUDCA組末次隨訪膽囊厚度小，收縮程度大，復發(fā)率低。見表2、圖1。

表2 2組隨訪結果比較

圖1 2組復發(fā)率Kaplan-Meier圖

3 討論

采用保留膽囊、祛除結石的手術方法治療膽囊結石的臨床研究十分活躍，各家醫(yī)院對此做了大量的研究工作[5～7]，但保膽取石術成功的關鍵還在于避免結石復發(fā)。因此，如何降低保膽取石術后膽結石復發(fā)率，是大家共同關注的焦點。

UDCA為國內外公認的口服溶解膽囊膽固醇結石的藥物，能夠增加膽汁酸的分泌，有利膽、抑制肝臟膽固醇的合成、減少腸道膽固醇的吸收、增加膽固醇轉換為膽汁酸、使膽汁中膽固醇減少的作用[8]。但UDCA在體內的生理活性形式是TUDCA，受到體內牛磺酸與甘氨酸生理比例的影響，口服UDCA后僅有小于10%的比例與牛磺酸結合生成TUDCA，大于90%與甘氨酸結合生成活性較小的甘氨熊去氧膽酸，因此臨床應用中發(fā)現(xiàn)UDCA溶石慢，療效不盡人意。而TUDCA是參與“腸肝循環(huán)”的膽酸之一，本身是天然活性藥物，其親水性較UDCA強，具有良好的溶解性和較低的膜損傷效應，更有效、更快速地被轉運到膽汁中。因此，TUDCA更容易在體內被吸收，無須進行生物轉化直接起效，能增加膽汁中膽酸濃度，抑制膽固醇結晶形成，促進膽固醇結石溶解，膽汁中膽固醇微晶體出現(xiàn)時間縮短[9]。傅賢波等[10]也證實TUDCA對經選擇的膽囊結石確有明顯療效，對小結石2個月亦可以出現(xiàn)療效。駱助林等[11]的研究表明，保膽取石術后口服TUDCA對保膽術后膽囊結石的復發(fā)有一定的預防作用，2年內未見結石復發(fā)。

我們對保膽術后患者分別給予TUDCA及UDCA，結果證實口服TUDCA者膽囊結石的復發(fā)率明顯低于UDCA。這可能與TUDCA直接參與腸肝循環(huán)，增加膽汁中膽汁酸的比例，有效溶解結石有關。而UDCA雖然也有溶石作用，但因其膽汁酸在膽汁中的有效成分較低，因而溶石作用較差。因此，與UDCA相比，TUDCA藥物成分大部分被機體利用，本研究組中口服TUDCA是藥品推薦劑量的1/3[11]，整個療程的總劑量TUDCA 30 g，僅為UDCA總劑量90 g的1/3，但達到甚至超過UDCA預防結石復發(fā)的效果。另外，本組資料顯示保膽取石術后口服TUDCA能使膽囊壁的厚度明顯減小，膽囊的收縮功能增強，對膽囊結石的復發(fā)有一定的預防作用，這可能與TUDCA糾正了術后膽汁成分失衡，保護細胞膜有關[12]。

本組資料顯示，313例保膽取石術后隨訪，無論是TUDCA組還是UDCA組，隨著時間的推移，復發(fā)率升高，術后18～24個月是復發(fā)的高峰期，隨后復發(fā)率沒有明顯增加，這給我們保膽術后預防結石復發(fā)提供了一個啟示：術后2年內要密切注意結石的復發(fā)狀況。

TUDCA可以明顯降低保膽術后結石的復發(fā)，但并沒有完全杜絕。我們也注意到UDCA組復發(fā)率明顯高于文獻(5年復發(fā)率5%)[7]，這可能與樣本數(shù)量較少以及術前患者的膽囊炎癥較重及結石的數(shù)量較多有關。無論TUDCA組還是UDCA組，復發(fā)患者均為多發(fā)結石，并且女性患者居多。因此，保膽術后結石復發(fā)是多因素的[13,14]，而預防結石復發(fā)也應該是多方面的，我們應用TUDCA及UDCA僅僅針對膽固醇結石患者在一定程度上降低結石的復發(fā)率，對其他類型的膽囊結石患者術后的治療還有待于進一步研究，提高隨訪率，以期得到更加完整的數(shù)據(jù)，爭取做到膽囊結石的個體化治療，減少結石復發(fā)。

我們通過以上病例觀察，認為預防保膽取石術后結石復發(fā)除了術后給予有效而安全的藥物如TUDCA膠囊之外，還應注意幾方面：①嚴格保膽取石適應證[2]；②注意術中取凈結石，使用可吸收線縫合膽囊；③定期復查，從多個角度減少保膽術后結石復發(fā)。

本研究結果表明，TUDCA對選擇性保膽取石術后患者預防膽囊結石的復發(fā)效果明顯優(yōu)于UDCA，并且TUDCA是預防保膽取石術后膽固醇結石復發(fā)安全有效的藥物。

1 膽石癥和慢性膽囊炎的診斷和鑒別診斷.見：韓積義,崔自介，主編.腹部外科診斷和鑒別診斷學.北京:人民衛(wèi)生出版社,2001.400-422.

2 北京大學首鋼醫(yī)院.內鏡微創(chuàng)保膽手術指南.中國內鏡雜志,2013,19(1):I0049-I0050.

3 傅賢波，邵曉明，周孝思，等.CT判斷膽石類型在口服溶石治療病例選擇中的價值.中華醫(yī)學雜志，1993,73(2):81-84.

4 駱助林，陳理國，苗建國,等.口服滔羅特預防保膽取石術后結石復發(fā)的臨床觀察.中國內鏡雜志,2012,18(2):166-168.

5 鄧 勇,馬德壽,李曉峰,等.微創(chuàng)保膽取石術的臨床應用(附30例報告).中國內鏡雜志,2004,10(10):19-20.

6 榮萬水.內鏡保膽取石術與腹腔鏡膽囊切除術對患者生存質量的影響.中國內鏡雜志,2003,9(8): 23-25.

7 劉京山,李晉忠,趙期康,等.纖維膽道鏡下膽囊切開取石治療膽囊結石612例分析.中華外科雜志,2009,47(4):279-281.

8 Lazaridis KN,Gores GJ,Lindor KD.Ursodeoxycholic acid mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders.J Hepatol,2001,35(1):134-146.

9 孫登群,龔仁華,孫 靜,等.兩鏡保膽取石術聯(lián)合牛磺熊去氧膽酸治療膽囊結石16例.武警醫(yī)學,2012,23(10):892-893.

10 傅賢波,林三仁,范竹萍,等.?；切苋パ跄懰崛芙饽懩夷懝檀冀Y石有效性和安全性(隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究).中國微創(chuàng)外科雜志, 2007,7(12):1159-1163.

11 駱助林,陳理國,苗建國,等.保膽取石術后口服?；切苋パ跄懰犷A防結石復發(fā)的臨床觀察.中國循證醫(yī)學雜志, 2011,11(6):644-646.

12 王 丹,楊 玲,黃金明,等.?；切苋パ跄懰嵋种扑穆然颊T導的大鼠肝纖維化.世界華人消化雜志,2010,18(19):1979-1984.

13 劉愛華,胡占升.內鏡保膽取石術后結石復發(fā)的相關因素分析.山東醫(yī)藥，2012,52(2):67-68.

14 施 健,劉 蘇,謝渭芬.我國膽石癥發(fā)病危險因素的Meta分析.胃腸病學,2005,10(4):217-222.

(修回日期：2014-02-27)

(責任編輯：王惠群)

AComparativeClinicalStudyfortheRelapseofCholelithiasisafterGallbladder-preservingLithotomybetweenTauroursodeoxycholicAcidandUrsodeoxycholicAcid

ChenJianfei,ZhaoQikang,LiJinzhong,etal.

DepartmentofGeneralSurgery,PekingUniversityShougangHospital,Beijing100144,China

ObjectiveTo evaluate the clinical effect between tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) and ursodeoxycholic acid (UDCA) on preventing the relapse of cholelithiasis after gallbladder-preserving lithotomy via choledochoscope.MethodsA total of 313 patients of cholecystolithiasis in Peking University Shougang Hospital undergoing gallbladder-preserving lithotomy via choledochoscope were divided into TUDCA and UDCA group by odd and even numbers of their medical record. The TUDCA group took 500 mg TUDCA (commodity name: Taurolite, Bruschettini S.r.l., Italy, import approval number: H20070200/H20110233) once per night, for 5 days consecutively, and withdrew the drug for 10 days, 15 days was considered a cycle; the UDCA group took 500 mg UDCA (commodity name: Ursofalk, Dr. Falk Pharma GmbH, German, import approval number: H20050181) once per night. The total course of treatment of the two groups was 180 d. Nursing and diet therapies were the same in the two groups. The cases were checked at regular intervals after surgery with B ultrasonography and were followed up. The recurrence rate of calculi, the change of the thickness of gallbladder wall and the rate of gallbladder contraction were recorded.ResultsThe two groups were followed up for 12-30 months. The 2-year recurrence rates of cholecystolithiasis were 3.7% and 12.4% respectively in the two groups (log-rankχ2=5.304,P=0.021).ConclusionThe effect of TUDCA is better than that of UDCA in preventing the relapse of cholecystolithiasis for patients with gallbladder-preserving lithotomy via choledochoscope.

Gallbladder-preserving lithotomy; Relapse of cholelithiasis; Tauroursodeoxycholic acid

R657.4

：A

：1009-6604(2014)04-0311-03

10.3969/j.issn.1009-6604.2014.04.007

2013-12-12)

*通訊作者,E-mail:liujingshan1003@sina.com.cn