表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察

王光輝，許陽，劉勇謀，張金萍

論著·臨床

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察

王光輝，許陽，劉勇謀，張金萍

目的評價表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFRT-TKI)治療晚期非小細胞肺癌 (NSCLC)的療效及安全性。方法晚期NSCLC患者160例使用EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼治療，其中77例(48.1%)為一線治療組，83例(51.9%)為二線治療組。觀測其臨床特征、治療效果及生存時間，并對藥物安全性進行評估。結(jié)果EGFR-TKI治療總有效率為33.8%(54/160)，疾病控制率為74.4%(119/160)。無進展中位生存時間為9.8個月，中位生存時間為14.5個月，1年生存率為55%。Logistic多因素回歸分析顯示，病理類型、皮疹情況和血清CEA變化與有效率相關(guān)(P均<0.05)；病理類型、吸煙史、皮疹情況、血清CEA變化與疾病控制率相關(guān)(P均<0.05)；病理類型為影響無進展生存的獨立因素，PS評分為影響生存的獨立因素。一線治療、二線治療療效相當。藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹和輕度腹瀉。結(jié)論EGFR-TKI治療晚期NSCLC安全有效。

非小細胞肺癌，晚期；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；治療

原發(fā)性支氣管肺癌(簡稱肺癌)是最常見的惡性腫瘤之一，其病死率位居惡性腫瘤之首,其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)占所有肺癌病例的80%以上,但是大部分NSCLC患者確診時已為晚期。目前，晚期NSCLC的標準化療方案是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，但化療不良反應(yīng)明顯，很多患者不能從這些方案中受益。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)——吉非替尼(gefitinib,易瑞沙)及厄洛替尼(erlotinib,特羅凱)是以表皮生長因子酪氨酸激酶為靶點的分子靶向藥物，它們的問世為晚期NSCLC的治療帶來了希望，EGFR-TKI作為化療失敗后晚期NSCLC的二、三線標準治療已經(jīng)被寫入肺癌治療的指南。為了評價EGFR-TKI在我國晚期NSCLC患者中的療效、耐受性，同時評價一線治療與二線治療的療效有無差異，了解各種臨床特征與療效之間的關(guān)系，現(xiàn)對2005年8月—2009年6月收治并使用EGFR-TKI治療的NSCLC患者160例的詳細臨床資料進行回顧分析，以評價EGFR-TKI在晚期NSCLC治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2005年8月—2009年6月在解放軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的經(jīng)病理學(xué)確診的晚期NSCLC患者160例，其中男63例(39.4%)，女97例(60.6%)；確診時中位年齡60歲(21～88歲)，年齡≥65歲61例(38.1%)、<65歲99例(61.9%)；病理類型：腺癌128例(80.0%)、鱗癌24例(15.0%)、大細胞癌4例(2.5%)，腺鱗癌4例(2.5%)；吸煙42例(26.3%)，不吸煙118例(73.7%)；PS評分：0～1分110例(68.8%)，2～4分50例(31.2%)；臨床分期：IIIB期46例(28.8%)，IV期114例(71.2%)；160例患者中32例進行了EGFR突變檢測，其中有EGFR突變11例(34.4%)，無EGFR突變21例(65.6%)。160患者中77例(48.1%)為一線治療組，患者均為無法耐受化療者或不愿接受化療者，治療前均簽署了知情同意書，所有患者未接受過手術(shù)、放射治療或化學(xué)治療；83例(51.9%)為二線治療組，患者入組前均進行過含鉑聯(lián)合化療，化療后疾病進展。

1.2 治療方法 2組患者均給予吉非替尼250 mg/d或厄洛替尼150 mg/d，當出現(xiàn)腹瀉等胃腸道反應(yīng)或皮疹等不良反應(yīng)時給予相應(yīng)的對癥治療，直到腫瘤進展或因不良反應(yīng)不能耐受而停藥。患者自服用靶向藥物起每月評估療效。一線治療組如果治療失敗，給予含鉑雙藥化療或最佳支持治療，二線治療組治療失敗給予三線化療或最佳支持治療。

1.3 觀測指標 2組患者均在用藥前進行血常規(guī)、血生化、血清腫瘤標志物、肝腎功能、胸部CT、頭顱CT、腹部B型超聲及全身同位素骨掃描等檢查，以確定基線，用藥后每4周復(fù)查上述項目進行療效判定。當懷疑病情進展時，在預(yù)定的時間之前進行檢查?；颊咄顺龌蛲瓿稍囼灂r，對其進行總體療效評估。

1.4 療效及毒性評價 (1)按照最新實體腫瘤療效評價標準(RECIST)1.1版進行療效評估，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。計算有效率(RR)和疾病控制率(DCR)。(2)無進展生存期(PFS)從受試者首次用藥開始，到觀察到疾病進展的客觀證據(jù)或因任何原因?qū)е滤劳鼋刂梗跀?shù)據(jù)截止時疾病尚未進展/死亡的受試者及研究中失訪的受試者將以其最后一次腫瘤評價的日期計算。(3)總體生存期(OS)起點為患者首次用藥，終點為死亡或末次隨訪。隨訪截至2009年12月31日。(4)根據(jù)美國國立癌癥協(xié)會通用毒性標準CTC 3.0版對毒性反應(yīng)進行觀測、記載、評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用CHISS及SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。各臨床指標與EGFR-TKI療效的相關(guān)性進行單因素及χ2檢驗、 Fisher 精確檢驗和多因素Logistic回歸分析，生存時間分析采用Kaplan-Meier曲線，Log-rank檢驗以及COX多因素生存模型。P﹤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 全組160例患者均可以評價療效，其中CR 7例(4.4%) ，PR 47例(29.4%)， SD 65例(40.6%)， PD 41例(25.6%)。RR為33.8%(54/160)，DCR為74.4%(119/160)。

2.2 有效率與患者臨床特征的關(guān)系 單因素分析顯示病理類型、吸煙史、皮疹情況、EGFR突變情況、血清癌胚抗原(CEA)變化與有效率高度相關(guān)。見表1。進一步通過Logistic多因素回歸分析顯示病理類型為腺癌、有皮疹、治療后血清CEA值下降的患者治療有效率高于病理類型為非腺癌、無皮疹、治療后血清CEA值不變或上升的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見表1 。

表1 患者臨床特征與有效率的單因素及Logistic多因素回歸分析

注：aFisher 精確檢驗

2.3 疾病控制率與患者臨床特征的關(guān)系 單因素分析顯示性別、PS評分、病理類型、吸煙史、皮疹情況、EGFR突變情況、血清CEA變化與疾病控制率高度相關(guān),見表2。進一步通過Logistic多因素回歸分析顯示腺癌、不吸煙、有皮疹、治療后血清CEA值下降的患者疾病控制率明顯高于病理類型為非腺癌、吸煙、無皮疹、治療后血清CEA值不變或上升的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 患者臨床特征與疾病控制率單因素及Logistic多因素回歸分析

注：aFisher精確檢驗

2.4 生存情況 患者隨訪至2009年12月31日。全組患者的中位無疾病進展生存時間為9.8(1～45.9)個月，中位生存時間14.5(1～48.4)個月，1年生存率為55%。Log-rank檢驗顯示：女性、腺癌、不吸煙、有皮疹、血清CEA治療后下降患者的無疾病進展生存時間較長；女性、腺癌、不吸煙、PS評分0～1分、有皮疹、血清CEA治療后下降患者的總生存時間較長。COX多因素生存分析提示, 病理類型是影響疾病無進展生存期的獨立因素，PS評分為影響生存的獨立因素。見表3、表4。

表3 總體患者無進展生存期及總生存期的Log-rank檢驗

表4 總體患者無進展生存期及總生存期的多變量COX模型分析

2.5 一、二線治療組療效及不良反應(yīng) 一線治療組和二線治療組，在性別、年齡、PS評分、病理類型、分期、吸煙史等構(gòu)成方面比較無差異(P>0.05)，見表5。2組疾病控制率和有效率比較亦無差異(P>0.05)。一線治療組中位無進展生存期9.5個月，二線治療組為10個月，Log-rank檢驗示2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.912) ；一線治療組中位生存期為13個月, 二線治療組為15個月，Log-rank檢驗示2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.498)。與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)有：皮疹、腹瀉、惡心、疲勞、皮膚干燥、嘔吐及肺間質(zhì)纖維化，2組發(fā)生率比較無差異(P>0.05)，見表6。未觀察到肝功能異常及血液學(xué)毒性。不良反應(yīng)均為1度、2度，經(jīng)對癥處理多可緩解。

表5 一、二線治療組患者臨床特征比較 (例)

表6 一、二線治療組的不良反應(yīng) [例(%)]

注：aFisher精確檢驗

3 討 論

NSCLC患者早期常無明顯臨床癥狀，因此多數(shù)患者確診時已屬晚期，以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案是晚期NSCLC 標準治療方案[1]，但第三代含鉑化療方案一線治療IIIB期～IV期NSCLC患者的有效率、中位生存期均不高。隨著分子生物學(xué)研究的深入，靶向治療特別是EGFR-TKI的問世為晚期肺癌的治療帶來了新的希望。EGFR-TKI通過可逆性競爭表皮生長因子受體上的結(jié)合位點和誘導(dǎo)無活性同型或異二聚體的生成，從而抑制EGFR激酶活性，阻斷信號傳導(dǎo)，進而誘導(dǎo)細胞周期停滯、促進凋亡、抗血管生成、抑制腫瘤的生長[2]。既往的研究已經(jīng)確立了EGFR-TKI類藥物(吉非替尼、厄洛替尼)在晚期NSCLC二、三線治療中的地位[3]，最近的研究則進一步提示，對于EGFR突變的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI一線治療優(yōu)于含鉑化療方案[4]，而對于EGFR突變情況不明的患者，EGFR-TKI應(yīng)該用于一線抑或二線治療以及其療效有無差別還有待研究。

2005年8月開始，我們在患者和家屬知情同意的前提下，對77例不能耐受化療或不愿接受化療的晚期NSCLC患者給予EGFR-TKI一線治療；83例接受過含鉑聯(lián)合化療后疾病進展的患者，給予EGFR-TKI二線治療。全部患者的治療有效率為33.8%(54/160)，疾病控制率為74.4%(119/160)，中位無進展生存時間為9.8個月，中位生存時間為14.5個月，1年生存率為55.0%，以上結(jié)果優(yōu)于標準一線含鉑雙藥化療方案。本研究包含部分身體狀況差、不能耐受化療及一線化療失敗的患者，但總體療效、生存結(jié)果均優(yōu)于標準一線含鉑雙藥化療方案，充分顯示出EGFR-TKI作為晚期NSCLC一線治療或二線治療方案切實可行，療效確切。

本研究對患者基本特征與療效的相關(guān)性分析顯示，病理類型、吸煙史與療效相關(guān)，病理類型、吸煙史、性別、PS評分與生存相關(guān)，提示腺癌、不吸煙、女性患者可從EGFR-TKI治療中獲益更多。本試驗多因素分析顯示，療效與患者年齡、PS評分、臨床分期無關(guān)，提示老年、體力狀況較差、臨床分期較晚、一線化療失敗的患者也可通過EGFR-TKI治療獲益。EGFR-TKI為不能耐受化療的患者或者一線化療失敗的患者提供了更多可選的治療模式。

既往多項大型III期隨機對照研究顯示，對于EGFR突變的晚期NSCLC患者一線給予EGFR-TKI與含鉑兩藥聯(lián)合化療相比，一線給予EGFR-TKI治療，客觀有效率和無進展生存期均明顯長于以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療，但總生存期相當[5～7]。而本研究中EGFR-TKI用于晚期NSCLC一線治療和二線治療有效率、疾病控制率、疾病無進展生存期、總生存期均相當，EGFR-TKI并沒有在疾病控制率、疾病無進展生存期顯現(xiàn)出其優(yōu)勢所在，筆者認為這與本組中大多數(shù)患者并未進行EGFR突變的檢測，并且進行檢測的患者中EGFR突變率并不高有關(guān)，本研究得出的觀察結(jié)果與上述研究的結(jié)果并不矛盾。本研究僅有32例患者檢測EGFR突變，突變率為34.4%，與Wu等[8]進行的多中心研究結(jié)果中國人EGFR突變率為30%接近，經(jīng)單因素分析仍顯示EGFR突變陽性患者的療效好于EGFR突變陰性患者。近來，根據(jù)EGFR等生物標志的檢測結(jié)果，對晚期肺癌患者進行個體化的治療選擇已經(jīng)成為肺癌臨床治療的新模式[9～13]，目前更傾向于對于EGFR突變的晚期NSCLC患者選擇EGFR-TKI作為一線治療。但因為既往的隨機對照研究均顯示一線使用EGFR-TKI與化療相比，其總體生存期均相當[14，15]，因此對于EGFR突變的患者，將EGFR-TKI作為一線還是二線使用，仍有爭論。

EGFR-TKI最顯著的特點之一是藥物不良反應(yīng)少。本研究EGFR-TKI治療的不良反應(yīng)主要為皮疹和腹瀉，均為輕中度，經(jīng)對癥處理多可緩解，未觀察到肝功能異常及血液學(xué)毒性，患者整體耐受性較好。綜上所述，本研究顯示EGFR-TKI用于晚期NSCLC患者作為一線或二線治療，療效與標準一線含鉑雙藥化療方案相當，對于女性、不吸煙、腺癌患者效果更佳，且不良反應(yīng)更少，耐受性更好。老年、不能耐受化療或一線化療失敗的晚期NSCLC患者均可通過EGFR-TKI治療獲益。

1 王光輝.EGFR-TKI治療晚期非小細胞肺癌及DNA甲基化與肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)性的初步研究[D].北京：中國人民解放軍軍醫(yī)進修學(xué)院，2010：1-18.

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Evaluationofepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitortotreatpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer

WANGGuanghui,XUYang,LIUYongmou,ZHANGJinping.

DepartmentofGeriatricMedicine,ChinesePLA305Hospital,Beijing100017,China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibi-tor (EGFRT-TKI) in treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsPatients with advanced NSCLC of 160 cases underwent EGFR-TKI gefitinib or erlotinib treatment, of which 77 cases (48.1%) as first-line treatment group, 83 cases (51.9%) as second-line treatment group. The clinical features, treatment outcome and survival time were observed, and evaluated the drug safety.ResultsThe total effective rate of EGFR-TKI was 33.8% (54/160), disease control rate was 74.4% (119/160). The median survival time of no progress was 9.8 months, the median survival time was 14.5 months, 1 year survival rate was 55%.Multivariate Logistic regression analysis showed,pathological type,skin rash and changes of serum CEA associated with the effective rate (P<0.05); pathological type, smoking history, skin rash, changes of serum CEA were correlated with disease control rate (P<0.05); pathological types were independent factors affecting the progression free survival,PS was an independent prognostic factors for survival.The first-line and second-line treatment efficacy were similar. Adverse drug reactions including rash and mild diarrhea.ConclusionIt demonstrated that the EGFR-TKI is safety and effective in treatment of advanced NSCLC.

Non-small cea lung cancer，advanced;Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors;Treatment

100017 北京,解放軍第305醫(yī)院干部病房(王光輝、劉勇謀、張金萍)； 100853 北京，解放軍總醫(yī)院呼吸科(許陽)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.009

2014-03-24)