食管胃結合部癌治療中替吉奧膠囊同步三維適形放療的臨床應用

高彤，王曉燕，趙麗霞，張繼紅，馮景見，檀軍麗，郭燕，吳小良

論著·臨床

食管胃結合部癌治療中替吉奧膠囊同步三維適形放療的臨床應用

高彤，王曉燕，趙麗霞，張繼紅，馮景見，檀軍麗，郭燕，吳小良

目的探討替吉奧同步放化療治療中晚期食管胃結合部癌的療效及不良反應。方法48例中晚期食管胃結合部癌患者，隨機分成2組：同步組25例和單放組23例。2組均采用6MV-X射線三維適形放射治療，總劑量6 000 cGy/6周。同步組放療第1天同時口服替吉奧膠囊，早晚各1次，14 d為1個周期，停藥7 d后進行下1個周期。結果同步組剔除1例。近期療效同步組有效率(ORR)為74.9%，單放組ORR為39.1%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.801，P<0.05)。同步組與單放組的1、2年生存率分別為72.0%、40.0%和69.6%、39.1%(χ2=0.034，P>0.05)；1、2年無進展生存率分別為56.0%、24.0%和52.2%、21.7%(χ2=0.071，P>0.05)，差異均無統(tǒng)計學意義。2組不良反應主要有放射性食管炎、放射性肺炎和骨髓抑制，同步組的發(fā)生率較單放組高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，經對癥處理后患者耐受良好。結論替吉奧聯合三維適形放療治療中晚期食管胃結合部癌安全、有效，值得進一步擴大樣本研究。

食管胃結合部腫瘤； 放射治療； 替吉奧膠囊；治療效果；不良反應

盡管全球范圍內胃遠端腫瘤發(fā)病率呈現穩(wěn)步下降趨勢，但食管胃結合部癌(adenocarcinoma of gastroesophageal junction，AGEJ)的比例和發(fā)病率卻在逐年上升[1]。本研究遵循國際上普遍公認的由德國學者 Siewert 等[2]于 1998年提出的AGEJ的定義，即將病變中心位于解剖學食管黏膜上皮與胃黏膜上皮交界線上下各5 cm范圍內的癌。既往許多研究將其歸為胃癌進行研究, 但食管胃結合部癌有自己獨立的解剖及病理組織學特點，越來越多的學者認為其是一種獨立的疾病。近年來文獻報道，同步放化療可提高食管胃結合部癌的局部控制率[3]，而同步放化療的應用尚無統(tǒng)一結論，同步放化療的結合模式、用藥劑量及最佳放療劑量等均無定論。因此，本研究對48例中晚期食管胃結合部癌患者采用替吉奧膠囊聯合三維適形放療(3D-CRT)與單純放療進行同期對照研究，觀察該同步放化療方案的療效和安全性，為臨床提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取我院2009年1月—2012年1月收治的經胃鏡和上腹部CT診斷為賁門癌或賁門胃底癌48例，入院后修正診斷為食管胃結合部癌，所有患者均經胃鏡活檢病理組織學證實為惡性腫瘤，其中腺癌46例，腺鱗癌2例，均無遠處臟器轉移。經胸外科會診不能根治性切除或患者拒絕手術治療；體力狀況按照美國東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀況評分≤2分；預計生存期3個月以上；可進流食或半流食；無放化療禁忌證。將患者按照入院順序以隨機數字法隨機分為同步放化療組(同步組)25例和單純放療組(單放組)23例。同步組男18例，女7例；年齡42～74(62.6±7.1)歲，臨床分期：I期0例，II期2例，III期15例，IV期8例；ECOG評分：0分4例，1分15例，2分6例；單放組男17例，女6例；年齡38～71(63.6±5.2)歲;臨床分期：I期0例，II期3例，III期14例，IV期6例；ECOG評分：0分6例，1分13例，2分4例。2組患者的性別、中位年齡、分期及ECOG評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。2組患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 放療方法: 2組患者放療方法相同，患者CT模擬定位前空腹口服配置復方泛影葡胺+白開水約250 ml，使胃腔充盈，并在CT圖像上進行靶區(qū)勾畫，制定放療計劃。腫瘤區(qū)(GTV)的勾畫：為食管胃結合部癌原發(fā)病灶(參考上消化道造影、胃鏡及上腹部CT結果共同確定其長度和位置)。腫大轉移淋巴結為GTVnd(參考CT顯示的周圍轉移淋巴結)。臨床靶區(qū)(CTV)為GTV向上下外擴3.0 cm，前后左右各外擴0.5 cm；淋巴結CTVnd包括鄰近的食管周圍、胃周、胰腺上、腹腔干淋巴結和脾門淋巴結區(qū)。計劃靶區(qū)(PTV)為CTV基礎上四周外擴0.5 cm。

治療計劃：采用西門子直線加速器，常規(guī)分割，200 cGy/次，6MV-X射線實施三維適形放療(3D-CRT)，三維共面、多野照射。靶區(qū)處方劑量DT 6 000 cGy/6周。劑量參考點定義為靶區(qū)中心點，100%的等劑量曲線覆蓋95%以上的PTV。PTV 的劑量均勻性為95%～107%。正常組織限量：全肺V20≤25%～30%，V30≤18%，心臟V50<50%，脊髓最大劑量<4 500 cGy，治療計劃經主治以上醫(yī)師審核及驗證后開始實施。為保證放療精確性，患者每次放療前空腹口服白開水250 ml，使胃腔充盈以保持與定位時一致。

治療期間每周復查血常規(guī)、肝腎功能，若出現II度以上骨髓抑制給予重組人粒細胞集落刺激因子升白細胞治療。放療后1個月行上腹部增強CT檢查進行近期療效評價，以后每3～6個月定期行相關影像學及內窺鏡檢查等以觀察遠期生存情況。

1.2.2 化療藥物: 同步組采用單藥替吉奧膠囊(S-1)聯合治療，患者于放療第1天開始口服替吉奧膠囊(商品名:維康達,山東新時代藥業(yè)有限公司生產) ,根據體表面積確定初始劑量,體表面積<1.25 m2, 替吉奧 40 mg, 每天2次; 體表面積1.25～1.5 m2, 替吉奧50 mg,每天2次; 體表面積>1.5 m2, 替吉奧60 mg, 每天2次。分別于每天早飯后和晚飯后口服,連續(xù)服用14 d為1個周期, 停藥1周后繼續(xù)口服第2個周期，直至放療結束。單放組患者治療前后均未接受化療在內的其他治療。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 近期療效評價： 在放療結束后1個月開始進行近期療效評價，按RECIST實體瘤療效評定標準[4]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%。

1.3.2 近期不良反應： 急性放射性食管炎參照美國腫瘤放射治療組(RTOG)急性放射損傷分級標準評價[5]。其他如放射線肺炎、血液學毒性及惡心嘔吐等按照NCI-CTC 3.0標準評價[6]

1.3.3 遠期療效： 采用住院或門診復查、電話的方式進行隨訪，評價以下指標：總生存率、無進展生存率。生存期是從治療開始至死亡或末次隨訪的時間。無進展生存期指自治療開始至腫瘤進展或末次隨訪的時間。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，各組間有效率及不良反應發(fā)生率的比較采用χ2檢驗。用Kaplan-Meier法推算生存率及無進展生存率，Long-rank法進行顯著性檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 治療完成情況 同步組除1例74歲患者因放射性食管炎影響進食，體力差，同時合并肺部基礎病未能完成全程放療，實際放療劑量5 600 cGy，將其余47例進行統(tǒng)計。其中完成化療2周期替吉奧膠囊化療者20例(80.0%)，完成1周期化療患者5例(20.0%)。單放組全部完成放療計劃。

2.2 近期療效 根據治療結束后1～3個月復查CT及X線鋇餐/胃鏡結果，評價2組療效。2組PR及ORR比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 [例(%)]

2.3 近期不良反應 近期不良反應主要為放射性損傷、骨髓抑制和消化道反應，2組均未發(fā)生IV級不良反應。放射性損傷主要表現為急性放射性食管炎和放射性肺炎，同步組放射性食管炎總發(fā)生率62.5%(15/24)，單放組放射性食管炎總發(fā)生率65.2%(15/23)；放射性肺炎方面，2組發(fā)生率分別為單放組47.8%(11/23)和同步組62.5%(15/24)，2組放射性損傷比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。同步組患者出現白細胞、血紅蛋白及血小板減少較單放組高，但差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。2組患者放療過程中均出現惡心、嘔吐等胃腸道反應，耐受性可，均未因此中斷治療。見表2。

表2 2組不良反應比較 (例)

2.4 遠期療效 從治療開始隨訪至2013年12月，隨訪時間為11～48個月，中位時間22個月。全組失訪2例，總隨訪率為95.7%(失訪病例按失訪事件記錄為死亡)。經Kaplan-Meier法分析，同步組與單放組1、2年生存率分別為72.0%、40.0%和69.6%、39.1%，總生存率經過Long-rank檢驗差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.034，P=0.853)。2組1、2年無進展生存率分別為56.0%、24.0%和52.2%、21.7%，經過Long-rank檢驗，差異亦無統(tǒng)計學意義(χ2=0.071，P=0.790)。

3 討 論

由于食管胃結合部癌特殊的解剖位置, 向上可侵及食管下段、向下侵及胃腔，容易引起梗阻、疼痛、出血等，且其在發(fā)病年齡、組織學類型及淋巴結轉移方式上與胃癌、食管癌有所區(qū)別，故AGEJ是有別于胃癌、食管癌的獨立臨床概念[7，8]。臨床發(fā)現AGEJ就診時多為中晚期，即使是根治性手術，療效亦差[9]，因此放療成為中晚期食管胃結合部癌姑息治療的主要手段，隨著放療技術的不斷進步，3D-CRT的優(yōu)勢在食管胃結合部癌中也得到肯定[10，11]。國內外研究顯示，放化療同步治療作用于腫瘤細胞周期的不同時相，具有相互協同、增敏作用，減少腫瘤細胞對治療的抗拒，起到局部與全身兼顧控制腫瘤病灶的作用[12～16]，可提高中晚期胃食管結合部腺癌的療效和生存率。然而同步放化療的模式、放療的劑量、最佳化療藥物的選擇尚無金標準。

基于以上研究背景，我們選擇新型口服氟尿嘧啶類抗癌藥物——替吉奧膠囊進行同步放化療嘗試。該藥物由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP) 和奧替拉西鉀(OXO)組成，它在消化系統(tǒng)腫瘤治療中的療效和安全性已在國內外得到證實。日本臨床腫瘤協會(JCOG)研究顯示[17]，II及III期胃癌術后輔助替吉奧(S-1)化療，患者3年生存率優(yōu)于單純手術組，建議S-1作為胃癌術后的標準治療。Koizumi等[18]報道，替吉奧單藥治療晚期胃癌的中位總生存期為11.0個月，中位無進展生存期為4.0個月，緩解率為31%，提示晚期胃癌患者采用替吉奧單藥治療療效較，患者耐受良好。國內學者崔艷慧等[19]研究表明，三維適形放療聯合替吉奧治療局部晚期賁門腺癌安全有效，替吉奧組總有效率為 86.7%。本研究采用替吉奧單藥聯合三維適形放療治療中晚期食管胃結合部腺癌，結果顯示：同步放化療組的近期有效率(74.9%)，明顯高于單放組(39.1%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與國內外文獻報道相一致[20，21]。本研究中同步組1、2年生存率和1、2年無進展生存率較單放組均有提高的趨勢，但均未達到統(tǒng)計學差異，尚需進一步研究。

2組不良反應主要包括急性放射性食管炎和放射性肺炎、骨髓抑制、胃腸道反應4個方面。本研究中同步放化療的急性反應可耐受，其主要急性反應是放射性食管炎，大多數為0～II級，是主要的非血液學毒性，經給予配置漱口液后可緩解，未中斷治療。血液學毒性方面，同步組骨髓抑制發(fā)生率較單放組高，每周至少監(jiān)測血常規(guī)一次，并及時給予重組人粒細胞刺激因子升白細胞治療，未引起嚴重后果。胃腸道反應主要表現為納差、惡心、嘔吐等，同步組發(fā)生率高于單放組，但基本可耐受。本研究2組患者放射性肺炎的發(fā)生率均比較低，未出現治療相關性死亡。

綜上所述，與單純放療相比，替吉奧膠囊同步三維適形放療治療中晚期胃食管結合部癌近期療效肯定，不良反應可耐受，且服用方便，患者依從性好。由于本研究納入病例數少，隨訪時間短，其遠期生存情況及亞組獲益人群仍有待進一步擴大樣本研究。

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ClinicalobservationinthreedimensionalconformalradiotherapycombinedwithsynchronouschemotherapyofTijiaocapsuleforadvancedadenocarcinoma

GAOTong,WANGXiaoyan,ZHAOLixia,ZHANGJihong,FENGJingjian,TANLijun,GUOYan,WUXiaoliang.

DepartmentofOncology,TheFirstHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050051，China

WANGXiaoyan,E-mail: 642903329@qq.com

ObjectiveTo investigate the effect and adverse reaction ofTijiaocapsules(S-1) capsule plus radiotherapy on advanced esophageal and gastric cancer in gastro-esophageal junction.Methods48 cases of advanced esophageal and gastric cancer were randomly divided into 2 groups: 25 cases in synchronous group and solo radiotherapy group of 23 cases respectively. Two groups were treated by 6MV X-ray three dimensional conformal radiotherapy, total dose of 6 000 cGy/6 weeks. Synchronous radiotherapy group first days with oral S-1,bid, 14 d for 1 courses, 7 d after stop taking S-1 to start the next cycles.ResultsExcept 1 case in synchronous group, the efficacy of synchronous group (ORR) was 74.9%, ORR of solo radiotherapy group was 39.1% respectively, the difference was statistically significant (χ2=4.801,P<0.05). 1st, 2nd year survival rates of synchronous group and solo radiotherapy group were 72.0%,40.0%，69.6% and 39.1% (χ2=0.034,P>0.05); 1st, 2nd years progression free survival rates of synchronous group and solo radiotherapy group were 56.0%,24.0%,52.2% and 21.7% (χ2=0.071,P>0.05), no statistical significance difference were found. Adverse reactions of the 2 groups mainly are radiation esophagitis, radiation pneumonitis and bone marrow suppression, synchronous group occurred frequently than radiotherapy group, but the difference was not statistically significant (P>0.05), patients showed good tolerance after symptomatic treatment.ConclusionThe S-1 combined with three dimensional conformal radiothe-rapy in treatment of advanced esophageal and gastric cancer were safety,effective,worthy of further study with larger sample.

Gastroesophageal junction carcinoma; Radiotherapy;Tijiaocapsule; Therapeutic effect; Adverse reaction

050011 石家莊市第一醫(yī)院腫瘤五科

王曉燕,E-mail: 642903329@qq.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.010

2014-03-14)