路娟，陳莉，2，房碧晗，3，宗傳杰，2，陳曦

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所，北京 100193;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040;3.佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154007)

青蒿素(Artemisinin)是1972年從菊科植物黃花蒿(Artemisia annua L.)中提取的新型抗瘧藥［1］，是中國(guó)唯一被世界衛(wèi)生組織認(rèn)可的按西藥研究標(biāo)準(zhǔn)研究開(kāi)發(fā)的植物藥，也是第一個(gè)真正得到全球公認(rèn)的重要產(chǎn)品，1979年確認(rèn)了其結(jié)構(gòu)，它是一種新型倍半萜內(nèi)酯，具有過(guò)氧鍵和內(nèi)酯環(huán)，有一個(gè)包括過(guò)氧橋在內(nèi)的1，2，4－三噁烷結(jié)構(gòu)單元［2－3］，其分子結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)式

雖然青蒿素對(duì)瘧疾的治療具有高效、副作用低和對(duì)抗藥性瘧疾有效等優(yōu)點(diǎn)，但是青蒿素親水親油性都較差，很難制成合適的劑型，使用不方便，造成生物利用度低和復(fù)燃率高等問(wèn)題［4］。因此，化學(xué)工作者對(duì)青蒿素進(jìn)行側(cè)鏈的改造，母環(huán)的修飾，并對(duì)合成的衍生物進(jìn)行活性的研究，希望篩選出療效更為優(yōu)良的藥物［5－7］。目前，已成功合成了成百上千種青蒿素衍生物，但是成功用于臨床的并不多。

Gabor A.Balint［2］，沈丹丹［8］等對(duì) 2007 年之前的青蒿素衍生物已進(jìn)行了較好的總結(jié)，本文對(duì)青蒿素的具有代表性的衍生物和近幾年青蒿素衍生物的進(jìn)展進(jìn)行全面綜述。

1 青蒿素衍生物目前已上市藥物

70年代末，李英等首先將青蒿素催化加氫得到雙氫青蒿素(1，圖2)，雙氫青蒿素作為青蒿素體內(nèi)的有效代謝產(chǎn)物，抗瘧作用是青蒿素的4～8倍，作為一類全新結(jié)構(gòu)的抗瘧藥，雙氫青蒿素具有迅速、安全、高效、低毒且與大多數(shù)抗瘧藥無(wú)交叉抗性等特點(diǎn)。但是雙氫青蒿素的水溶性差和半衰期短導(dǎo)致的生物利用度低和抗瘧復(fù)燃率高的缺點(diǎn)，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。

以雙氫青蒿素為中間體，在酸的催化下形成蒿甲醚(2，圖2)［9］。蒿甲醚經(jīng)臨床研究證實(shí)不僅保持了青蒿素的特點(diǎn)，而且具有了油溶和水溶的特點(diǎn)，顯示了比青蒿素更好的化學(xué)穩(wěn)定性，能使復(fù)燃率有所降低。其油溶性較大的特點(diǎn)使得它可以制成針劑，對(duì)搶救危重瘧疾病人非常有利。蒿甲醚于1981年通過(guò)鑒定，1995年載入《國(guó)際藥典》，已被WHO列為治療兇險(xiǎn)型瘧疾的首選藥。蒿甲醚對(duì)瘧原蟲(chóng)紅內(nèi)期有強(qiáng)大、快速的殺滅作用，能迅速控制臨床發(fā)作及癥狀，抗瘧作用比青蒿素強(qiáng)10～20倍。

圖2 蒿甲醚和青蒿琥酯的合成路線

李英等［10］用吡啶作為催化劑，雙氫青蒿素與酸酐或酰氯作用，合成了碳酸酯、羧酸酯類衍生物，青蒿琥酯(3，圖2)是目前唯一有效的青蒿素水溶性衍生物，具有多種給藥特點(diǎn)，并且成功應(yīng)用于臨床［11］。

2 青蒿素軛合物

近幾年的文獻(xiàn)報(bào)道中，青蒿素類化合物的結(jié)構(gòu)修飾較多的運(yùn)用了軛合物的設(shè)計(jì)這一理念，運(yùn)用藥物拼合原理和藥物前藥原理，將兩個(gè)藥物的藥效團(tuán)經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合成單一分子，以期獲得毒副作用減小，藥理作用相加的新藥，從而實(shí)現(xiàn)單分子多功效，能夠顯著提高藥物的作用［12－14］。

2.1 與抗病毒類藥物形成軛合物

圖3 青蒿素與抗病毒及抗腫瘤類藥物形成的軛合物

為了考察軛合物間隔臂的長(zhǎng)短對(duì)抗病毒活性的影響，孫政進(jìn)［15］以雙氫青蒿素為先導(dǎo)物，采用不同長(zhǎng)度的柔性直鏈脂肪二元酸為間隔臂，同時(shí)為了考察青蒿素與不同的抗病毒藥物形成的軛合物對(duì)抗病毒作用的影響，選擇了AZT、d4T、雙氫青蒿素為取代基與雙氫青蒿素形成軛合物，除此之外，還設(shè)計(jì)了具有抗腫瘤作用的去氫姜酮作為取代基，合成了16個(gè)目標(biāo)化合物(如圖3所示)，并初步探討了此類軛合物的抗病毒作用。

2.2 與抗腫瘤類藥物形成軛合物

2.2.1 糖苷類物質(zhì)對(duì)青蒿素的結(jié)構(gòu)修飾

糖類物質(zhì)是生物體內(nèi)的重要的活性物質(zhì)，具有很多生理功能，并且糖本身具有良好的溶解性能和藥理功能，為了改善青蒿素的水溶性，提高其抗腫瘤活性，任彥榮［4］分別采用化學(xué)合成和酶催化合成的方法對(duì)青蒿素進(jìn)行糖基化修飾(如圖4所示)，通過(guò)體外活性篩選得到半乳糖－青蒿素對(duì)人宮頸癌Hela細(xì)胞具有較好的抑制活性和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，抑制效果優(yōu)于對(duì)照組青蒿素。在體外抗腫瘤活性篩選的基礎(chǔ)上，建立了小鼠宮頸癌U14動(dòng)物模型，對(duì)瘤體的體積和質(zhì)量、生存時(shí)間變化及毒性進(jìn)行研究，并對(duì)糖基化青蒿素衍生物的抗腫瘤活性做出了較全面的評(píng)價(jià)，兩種制備方法得到的產(chǎn)物質(zhì)量抑瘤率分別為47.7%和55.9%，而根據(jù)中藥療效評(píng)價(jià)規(guī)定的指標(biāo)——抑瘤率30%以上，判定該藥物具有一定的抗腫瘤作用。因此，糖基化青蒿素具有一定的抑瘤作用，且酶法制備的產(chǎn)物活性稍高。

圖4 青蒿素的糖基化修飾

2.2.2 二十二碳六烯酸對(duì)青蒿素的結(jié)構(gòu)修飾

二十二碳六烯酸(DHA)是多元不飽和脂肪酸的一種，其本身具有一定的抗腫瘤效果，并且具有腫瘤細(xì)胞靶向性，已經(jīng)廣泛用于合成靶向抗腫瘤藥物。

圖5 二十二碳六烯酸雙氫青蒿素酯的合成路線

采用MTT法考察二十二碳六烯酸雙氫青蒿素酯(圖5)的體外抗腫瘤活性，二十二碳六烯酸雙氫青蒿素酯對(duì)人Burkitt淋巴瘤細(xì)胞株CA46、人T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株Molt4和小鼠淋巴瘤細(xì)胞P388三種腫瘤細(xì)胞株具有顯著的增殖抑制作用，IC50值分別為0.024，0.076 和 0.105mg/L，抑制作用明顯優(yōu)于青蒿素和雙氫青蒿素［16－17］。

2.2.3 茄尼醇衍生物、非甾體抗炎藥和NO供體對(duì)青蒿素的結(jié)構(gòu)修飾

茄尼醇衍生物［18］、非甾體抗炎藥［19］和 NO 供體［20－21］都具有一定的抗腫瘤活性，為了進(jìn)一步提高青蒿素的抗腫瘤活性，孟麗麗等［17］采用藥物拼合的原理，將這些藥物分子引入到青蒿素結(jié)構(gòu)中，得到了一系列具有多重抗腫瘤機(jī)制的新型青蒿素類拼合藥物。

茄尼醇具有包括抗腫瘤作用在內(nèi)的多種生物活性，廣泛應(yīng)用于合成具有抗腫瘤活性的茄尼醇衍生物，以青蒿琥酯作為母核，將茄尼醇分子引入到青蒿素結(jié)構(gòu)中，對(duì)青蒿素的抗腫瘤活性起到協(xié)同增強(qiáng)作用，如圖6路線a所示。

5－單硝酸異山梨醇是一種硝酸鹽類NO供體，一氧化氮供體能在體內(nèi)釋放出NO分子，而NO可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，抑制血管的生成和轉(zhuǎn)移并加速腫瘤細(xì)胞的凋亡。選用DCC/DMAP作為催化體系，將青蒿琥酯的側(cè)鏈羧基和5－單硝基異山梨醇的羥基成酯，反應(yīng)方程式如圖6中路線b所示。

布洛芬和阿司匹林是典型的非甾體抗炎藥，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)這類藥物還具有抗腫瘤作用，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞都有抑制效果。以二氫青蒿素作為反應(yīng)母核，將布洛芬和阿司匹林分子引入青蒿素的結(jié)構(gòu)中，得到兩種青蒿素類拼合物，反應(yīng)方程式如圖7中c和d所示。

采用MTT法考察青蒿素類拼合物1、2和3的體外抗腫瘤活性，三個(gè)新型青蒿素類拼合物對(duì)人Burkitt淋巴瘤細(xì)胞株 CA46、人 T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株Molt4和小鼠淋巴瘤細(xì)胞P388三種腫瘤細(xì)胞株均具有顯著的增殖抑制作用，除了化合物3對(duì)小鼠淋巴瘤細(xì)胞P388的抑制作用小于青蒿素和雙氫青蒿素外，其余化合物的抑制作用明顯優(yōu)于青蒿素和雙氫青蒿素。

2.2.4 聚乙二醇對(duì)青蒿素的結(jié)構(gòu)修飾

聚乙二醇(PEG)修飾技術(shù)是一種用于改進(jìn)藥物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的新方法。PEG化可在一定程度上改變藥物的性質(zhì)，應(yīng)用于增加藥物穩(wěn)定性和溶解度、提高生物利用度、提高受體親和力、延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期等。PEG對(duì)小分子藥物的修飾，可以把它的許多優(yōu)良性質(zhì)也隨之轉(zhuǎn)移到結(jié)合物中，使該聚合物具有優(yōu)異的生物相容性，在體內(nèi)能溶于組織液中，能被機(jī)體迅速排出體外而不產(chǎn)生任何毒副作用，因此在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用受到了廣泛的重視［22－26］。

圖6 茄尼醇(a)和5－單硝酸異山梨醇(b)對(duì)青蒿琥酯的結(jié)構(gòu)修飾

圖7 布洛芬和阿司匹林對(duì)二氫青蒿素的結(jié)構(gòu)修飾

圖8 聚乙二醇對(duì)二氫青蒿素結(jié)構(gòu)修飾

由于雙氫青蒿素較難溶于水且在水中易結(jié)晶的缺點(diǎn)，郭偉等［27］采用小分子量的聚乙二醇對(duì)雙氫青蒿素C10位羥基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾(如圖8所示)，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，但是修飾后化合物的活性未進(jìn)行相關(guān)報(bào)道。

張建新等［28］以雙氫青蒿素為原料，采用低分子量的聚乙二醇對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾(如圖9所示)，得到一系列新的青蒿素衍生物，并對(duì)這些化合物進(jìn)行了免疫抑制活性的篩選。通過(guò)對(duì)T細(xì)胞絲裂原伴刀豆蛋白和B細(xì)胞絲裂原誘導(dǎo)T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖反應(yīng)的測(cè)定，合成的大多數(shù)化合物都有體外免疫抑制活性。

雙取代的青蒿素醚類化合物活性高于單取代化合物的抑制活性，在1×10－6～1×10－7mol/L濃度時(shí)，抑制率可達(dá)80%～90%左右，顯著高于青蒿素和青蒿琥酯。

3 青蒿素非軛合物

Lombard MC 等［29－30］合成了兩種青蒿素 －4 － 氨基喹啉二聚體(如圖10所示)，并考察了這兩種化合物在小鼠體內(nèi)對(duì)于文氏瘧原蟲(chóng)是否有抗瘧作用。二聚體1在連續(xù)給藥(給藥劑量腹腔注射2.5mg/kg和口服50mg/kg)4天后，第5天進(jìn)行檢測(cè)，瘧原蟲(chóng)的量小于1%，而二聚體2腹腔注射7.5mg/kg和口服25mg/kg 4天后，第5天檢測(cè)也可以起到相同的作用。通過(guò)這兩種化合物的藥代動(dòng)力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，其抗瘧活性可能與這兩種化合物的活性代謝物有關(guān)。與抗腫瘤藥物依托泊甙相比，針對(duì)TK10、UACC62和MCF7細(xì)胞株，二聚體1表現(xiàn)出了更好的抗腫瘤活性。因此，二聚體1中的1，3－二氨基丙烷可以作為青蒿素分子間的最佳的間隔臂。

圖9 低分子量聚乙二醇對(duì)二氫青蒿素結(jié)構(gòu)修飾

圖10 青蒿素－4－氨基喹啉二聚體結(jié)構(gòu)式

由于青蒿素在臨床上產(chǎn)生的耐藥性，Held J等［31－32］合成了一系列的青蒿素衍生物，如圖11所示，并對(duì)以上化合物體外抗惡性瘧原蟲(chóng)菌株的活性進(jìn)行了考察，以上所有的化合物均具有較高的活性，IC50值小于13nM。該研究推動(dòng)了青蒿素在抗瘧活性方面的應(yīng)用。

郭彬通過(guò)前藥設(shè)計(jì)的原理［33］，選擇10－OH作為衍生位點(diǎn)，設(shè)計(jì)了以雙氫青蒿素為母環(huán)，4－羥基苯甲醇衍生物為配體的新化合物(CQMU－DHA－10)，如圖12所示，結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)碳酸酯及一個(gè)醚鍵，在體內(nèi)可能通過(guò)生物水解和化學(xué)水解兩種途徑釋放出原藥雙氫青蒿素。經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，得到的目標(biāo)化合物具有良好的水溶性，且在兔體內(nèi)代謝實(shí)驗(yàn)表明其在兔體內(nèi)釋放出原藥雙氫青蒿素而發(fā)揮抗瘧作用，但是并未對(duì)該化合物進(jìn)行體內(nèi)半衰期及生物利用度的研究，也未對(duì)化合物活性進(jìn)行報(bào)道［34］。

圖11 青蒿素衍生物結(jié)構(gòu)式

抗瘧藥青蒿素類衍生物的抗腫瘤和抗病毒活性已經(jīng)有大量文獻(xiàn)進(jìn)行了報(bào)道，Alba G.Blazquez等［35］合成了一系列青蒿素類衍生物(AD1－AD8，如圖13所示)，并通過(guò)肝癌、結(jié)腸癌和病毒性肝炎B和C體外模型對(duì)該類化合物的體外活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。通過(guò)對(duì)化合物AD1－AD8在人體肝癌細(xì)胞HepG2和SK－HEP－1、結(jié)腸腺癌細(xì)胞LS174T在6h和72h的細(xì)胞存活率的評(píng)價(jià)，可以得出AD5具有較低的急性毒性和較高的抗細(xì)胞繁殖的活性(IC50=1～5μM)。但是，化合物的抗癌和抗病毒的藥理活性還需在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。

圖12 4－羥基苯甲醇衍生物為配體的雙氫青蒿素衍生物

圖13 青蒿素衍生物AD1－AD8的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

Cloete等［36］合成了11種青蒿素的氨基乙醚類衍生物，并對(duì)它們的的抗瘧活性進(jìn)行了考察，活性最高的化合物為向青蒿素分子中引入短鏈芳基衍生物，僅含有一個(gè)氮原子(如圖14所示，IC50=1.44nM)，而長(zhǎng)鏈的多胺衍生物的活性較低。

圖14 向青蒿素分子中引入短鏈芳基衍生物的化學(xué)反應(yīng)式

Wang等［37］合成一種新的水溶性青蒿素衍生物SM905(結(jié)構(gòu)式如圖15所示)，SM905在體內(nèi)和體外均具有較好的免疫活性，并且可以抑制 T細(xì)胞的活性。

圖15 青蒿素衍生物SM905的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

Yang等［38］以雙氫青蒿素為母核，合成了一系列雙氫青蒿素芐基醚類化合物(如圖16所示)，并以青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯作為對(duì)照藥，考察了這一系列化合物在鼠脾細(xì)胞上的細(xì)胞毒性、ConA引起的T細(xì)胞增殖或者LPS引起的B細(xì)胞增殖的抑制活性。在這些雙氫青蒿素衍生物中，部分化合物對(duì)于ConA引起的T細(xì)胞增殖的抑制活性是青蒿素的5～9倍，抑制LPS引起的B細(xì)胞增殖活性是青蒿素的30～88倍。但是該類化合物的細(xì)胞毒性比青蒿素的要高。

圖16 雙氫青蒿素芐基醚類化合物結(jié)構(gòu)式

4 前景及展望

目前，青蒿素結(jié)構(gòu)修飾的目的之一是合成出一種能夠解決青蒿素水溶性差、復(fù)燃率高等缺點(diǎn)并保留其抗瘧活性的全新結(jié)構(gòu)的修飾物，另一個(gè)目的是針對(duì)青蒿素其他藥理活性進(jìn)行修飾。在對(duì)青蒿素衍生物進(jìn)行的生理活性的研究中發(fā)現(xiàn)，青蒿素衍生物除抗瘧活性外，還具有抗腫瘤、抗吸血蟲(chóng)和提高免疫力等活性。近年來(lái)，青蒿素及其衍生物以其獨(dú)特的抗腫瘤作用機(jī)制和高效、低毒的抗腫瘤活性引起了廣泛的關(guān)注。高分子載體對(duì)抗腫瘤藥物的修飾更是研究的熱點(diǎn)。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室的研究工作，通過(guò)采用高分子量聚乙二醇(mPEG)，以不同的氨基酸作為間隔臂，對(duì)雙氫青蒿素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，與原藥雙氫青蒿素相比，得到的化合物在體外抗腫瘤活性方面具有不同程度的改善。以聚乙二醇作為載體的藥物修飾技術(shù)，可以克服藥物本身的一些缺點(diǎn)，達(dá)到靶向緩控釋的效果，但是目前的研究只是淺嘗輒止，對(duì)該方向的深入的研究對(duì)青蒿素的臨床應(yīng)用和綜合利用有著重要的意義。

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