丁小媛，喬樹芳

（1.天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津300193；2．天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120)

白癜風是一種以皮膚出現(xiàn)大小形態(tài)不等的白色斑片、邊緣清楚為特征的后天獲得的色素脫失性皮膚病，黑素細胞的功能障礙或缺失，使皮膚和黏膜色素產(chǎn)生減少或消失。近年來對白癜風發(fā)病機制的多項研究證明，氧化應激可能是白癜風發(fā)生發(fā)展的一個重要因素。

1 白癜風與氧化應激

氧化應激導致白癜風的機制主要是局部微環(huán)境中的活性氧如過氧化氫（H2O2）通過損傷細胞核和線粒體導致黑素細胞的凋亡，同時活性氧也可能影響酪氨酸酶活性導致黑素產(chǎn)生的障礙和減少。機體在受到來自體內(nèi)或體外的刺激后，可以產(chǎn)生大量的活性自由基，同時抗氧化物質(zhì)相對不足并可能在一定程度上發(fā)生改變，破壞了體內(nèi)氧化-抗氧化的平衡狀態(tài)，黑素細胞在局部活性自由基大量堆積的情況下持續(xù)處于應激狀態(tài)，逐漸喪失其功能最終凋亡，白癜風皮損出現(xiàn)[1]。

國內(nèi)外很多學者研究發(fā)現(xiàn)白癜風患者體內(nèi)存在氧化應激現(xiàn)象。劉志軍等[2]檢測白癜風患者血漿中與氧化抗氧化相關的酶類并與健康者比較，結(jié)果顯示抗氧化指標超氧化物岐化酶（SOD）的活性和氧化指標丙二醛（MDA）的含量在白癜風患者尤其是處于進展期時明顯升高，而作為清除過氧化氫（H2O2）主要酶類之一的谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）活性降低，說明白癜風患者血漿中存在氧化-抗氧化失衡，且進展期更加嚴重，這種失衡密切關系到白癜風的發(fā)病與病情的活動進展。酪氨酸酶是皮膚黑素合成的主要限速酶，其活性直接影響著黑色素的生物合成及生成量。Eskandani 等[3]比較白癜風患者皮損與非皮損區(qū)酪氨酸酶活性，發(fā)現(xiàn)在皮損區(qū)其活性明顯減低，患者系統(tǒng)性氧化的基礎水平增加，這可能是由于白細胞中DNA 鏈斷裂導致的。李偉等[4]用化學比色法檢測出白癜風患者白斑區(qū)及進展期H2O2增高，過氧化氫酶（Catalase，CAT）降低。CAT 是黑素細胞內(nèi)清除H2O2的主要酶類。白癜風患者表皮內(nèi)CAT 的卟啉活性部位在H2O2的作用下氧化降解，CAT 活性降低、含量減少，若處在高濃度的H2O2（10－3mol/L）含量下，則進一步失活。過氧化氫酶的低活性又加重了H2O2的聚集，造成惡性循環(huán)。過氧化氫酶降低的可能原因是CAT 基因啟動子區(qū)-89 位點的基因變異，導致CAT 活性水平下降，進而使變異基因攜帶者罹患白癜風的風險增加[5]。氧化應激在細胞水平表現(xiàn)為角質(zhì)形成細胞廣泛的空泡變。殘留的黑素細胞樹突變短、胞體增大以及空泡變。細胞的空泡化表現(xiàn)提示膜脂質(zhì)過氧化反應的存在，而白癜風中黑素細胞變性很可能就是建立在膜脂質(zhì)過氧化反應，線粒體電子傳遞鏈復合物受損、活性下降，以及心磷脂組成與功能異常、分布改變的基礎之上的[6]。

2 中藥有效成分的抗氧化作用

近年來，隨著對中藥有效成分的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其中很多有效成分具有顯著的抗氧化作用。多酚類（茶多酚、黃酮類化合物、原花青素等）、多糖、維生素、生物堿、皂苷、活性肽等是植物中藥抗氧化劑的主要活性成分，抗氧化機制可大致概括為：對自由基的抑制作用或直接清除作用、對與自由基相關的酶類產(chǎn)生作用、抑制氧化酶的活性和增強抗氧化酶的活性、通過螯和金屬離子產(chǎn)生間接抗氧化作用等[7-8]。

茶多酚是天然的高效能的抗氧化劑和自由基凈化劑。其抗氧化作用的機制在于：體外能清除超氧陰離子、單線態(tài)氧、過氧亞硝酸鹽、次氯酸等多種氧自由基，且清除能力呈劑量-效應相關；與金屬離子螯合形成非活性的化合物而避免自由基生成，并同時誘導Ⅱ期解毒酶活化；抑制促氧化酶的活化[9]。其結(jié)構(gòu)中富含酚羥基，可提供活潑氫使自由基滅活。

黃酮類化合物含有活性較高的羥基，與自由基發(fā)生抽氫反應使自由基團失活，生成穩(wěn)定的半醌式自由基，從而終止自由基鏈式反應；氧自由基來源之一的黃嘌呤氧化酶的活性受到黃酮類化合物的抑制，使其造成的氧化損傷得到一定程度的緩解[10]；通過還原作用直接給出電子而清除自由基[11]；清除與超氧陰離子自由基反應而造成氧化損傷的一氧化氮分子，使氧化損傷程度降低[12]；絡合金屬離子；提高抗氧化酶的活性間接清除氧自由基[13]。

原花青素含有多個酚羥基，于體內(nèi)被氧化后釋放出氫離子，其能競爭性地與自由基及氧化物結(jié)合，保護脂質(zhì)不被氧化，阻斷自由基鏈式反應。

多糖同樣有多種抗氧化途徑，包括直接清除活性氧分子（ROS），是通過縮短脂質(zhì)過氧化反應鏈長度、減緩或中斷脂質(zhì)過氧化反應的進行、捕捉脂質(zhì)過氧化鏈式反應中產(chǎn)生的ROS 完成的；絡合產(chǎn)生活性氧所必需的金屬離子，間接清除ROS；提高抗氧化酶如SOD、CAT 和GSH-Px 等的活性等[14]。

維生素E 的抗氧化作用是非特異性的，其可以結(jié)合在細胞膜上從而抑制膜脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定細胞膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，對抗自由基的破壞[15]。維生素C通過逐級供給電子清除活性氧自由基，同時還能保護維生素E 和促進維生素E 的再生[16]。

植物活性肽能夠抑制細胞膜及細胞內(nèi)的過氧化反應，特殊的供氫基團給抗氧化酶提供氫并能作用于自由基，鰲合金屬離子抑制以其為輔酶或輔基的脂質(zhì)過氧化反應，緩沖生理pH 值，維持細胞和線粒體的正常結(jié)構(gòu)和功能[17-18]。

3 抗氧化中藥治療白癜風

由于氧化應激在白癜風發(fā)病機制中的重要作用，抗氧化劑用于治療白癜風的研究也越來越得到重視。天然抗氧化劑主要來源于植物[19]。中藥有效成分及植物提取物作為抗氧化劑用于白癜風的臨床或基礎研究，逐漸成為近年來新的研究方向，已有報道多種植物成分可能對白癜風的治療有益。

唐艷麗等[20]通過外用茶多酚來治療白癜風并觀察臨床療效，結(jié)果顯示總有效率為45.13%，顯效率為16.81%，并發(fā)現(xiàn)病程短、面頸部的進展期白癜風外用茶多酚治療效果較好。Jalel 等[21]以自身免疫性白癜風小鼠為實驗對象，研究綠茶提取物治療白癜風的效果，結(jié)果皮損區(qū)70%明顯復色，療效顯著。

槲皮素在植物界分布廣泛，屬于黃酮類化合物，可以通過抗氧化酶發(fā)生作用、直接清除自由基并抑制其對DNA 的氧化損傷、螯合介導脂質(zhì)過氧化的Fe2+和Cu2+等[22]。積聚在表皮的H2O2誘導氧化應激，進而導致細胞凋亡，白癜風病變區(qū)域黑素細胞和角質(zhì)形成細胞可同時受累出現(xiàn)異常反應而發(fā)生凋亡，槲皮素能防止氧化應激誘導的細胞凋亡，對線粒體和早期角質(zhì)形成細胞具有保護效應[23]。

黃芩素作為一種具有抗氧化活性的中藥單體已經(jīng)應用于白癜風的中醫(yī)治療中。Liu 等[24]的實驗研究證實，黃芩素可以顯著抑制過氧化氫誘導的細胞凋亡、降低細胞內(nèi)活性氧分子水平、修正線粒體膜電位，首次發(fā)現(xiàn)黃芩素可以通過線粒體途徑抑制氧化應激誘導的黑素細胞凋亡。

銀杏葉提取物（EGb761）誘導抗氧化酶表達、直接清除自由基，具有雙重抗氧化作用[25]，因此可能影響白癜風的氧化應激。Szczurko 等[26]應用銀杏葉提取物治療尋常型白癜風獲得了一定的臨床療效，多數(shù)患者白斑皮損區(qū)停止擴展。

白癜風的病因病機主要是肝腎不足、風血相搏、氣血不和及久病入絡，病程長者多兼瘀血[27]。司富春等[28]統(tǒng)計分析了中醫(yī)治療白癜風證型和方藥，以此研究白癜風中醫(yī)辨證論治規(guī)律，結(jié)果顯示肝腎陰虛、瘀血阻絡、肝郁氣滯為最常見的三種證型?，F(xiàn)代實驗研究也從不同層次上證實了白癜風發(fā)生的主要病因病機，即肝腎不足。朱海蓮等[29]建立B16 黑素細胞過氧化氫損傷模型，研究滋補肝腎方及其拆方對小鼠B16 黑素細胞的影響，實驗結(jié)果顯示：與模型組相比，滋補肝腎各中藥組能顯著提高H2O2損傷細胞中SOD、CAT 和GSH-Px 的活性，抑制MDA和OH-在細胞中的累積濃度，證實了滋補肝腎方的抗氧化作用。

鐘慧等[30]統(tǒng)計三百余首白癜風中藥內(nèi)服方劑的組方規(guī)律及用藥，發(fā)現(xiàn)滋補肝腎、活血化瘀藥在白癜風的治療中最為常用。另有對中藥外用制劑治療白癜風的文獻總結(jié)分析，統(tǒng)計單味中藥使用頻次，發(fā)現(xiàn)補虛藥和活血化瘀藥在外用藥治療白癜風中最為常用，所涉及的抗氧化中藥主要有首烏、當歸、黃芪、人參、熟地、丹參等[31]。

制何首烏能清除自由基和提高酪氨酸酶的活性，促進黑素細胞的增殖和遷移。人參的活性成分主要是皂苷類化合物，清除氧自由基作用較弱，但大多能提高體內(nèi)SOD、CAT 等的活性，從而增強機體抗氧化系統(tǒng)功能，防止過多氧自由基的損害。熟地的組成成分中多糖的含量較高，熟地多糖能提高血中相關抗氧化酶如SOD、CAT、GSH-PX 的活性，降低組織過氧化物脂質(zhì)水平，有較好的抗氧化作用[32]。黃芪的主要化學成分有酚酸、多糖、皂苷、黃酮和氨基酸等，黃芪總黃酮的抗氧化能力最好，黃芪提取物可增強小鼠血液中SOD 活性，明顯降低小鼠組織中MDA 含量，適量黃芪水提物有助于增強機體清除自由基的能力[33]，抑制過氧化物對機體生物膜的損傷[34]。

一些常用活血化瘀類中藥及其有效成分能夠增強抗氧化酶清除自由基的能力，起到調(diào)節(jié)機體組織抗氧化系統(tǒng)的作用。丹參的有效成分為丹參酮，能提高抗氧化酶的活性，動物實驗顯示，丹參酮使小鼠皮膚組織勻漿中SOD 顯著升高、降低過氧化脂質(zhì)含量并清除其在皮膚中的代謝產(chǎn)物、顯著降低皮膚MDA 含量[35]。當歸有效成分當歸多糖及阿魏酸鈉有抗氧化和清除自由基的作用，能降低過氧化脂質(zhì)含量、明顯提高SOD 活性，緩解自由基對組織的損傷，阿魏酸鈉是一種很強的天然抗氧化劑，也是中藥川芎的有效成分[36]。張曉東等[37]自制紅花復方口服液和紅花復方酊劑，內(nèi)服加局部外用治療白癜風，取得了較好療效，不良反應少。

4 小結(jié)

綜上可以看出，白癜風的發(fā)生與氧化應激有密切關系，單味中藥及中藥有效成分在抗氧化方面有明顯作用，這為白癜風的中醫(yī)中藥治療奠定了臨床和實驗依據(jù)。

[1] Jiménez-Cervantes C，Martínez-Esparza M，Pérez C，et al． Inhibition of melanogenesis in response to oxidative stress：transient downregulation of melanocyte differentiation markers and possible involvement of microphthalmia transcription factor[J]． J Cell Sci，2001，114：2335-2344．

[2] 劉志軍，劉晶，唐顯華．白癜風患者血漿中氧化與抗氧化相關指標的檢測[J]．中國皮膚性病學雜志，2011，25（4）：255-257．

[3] Eskandani M，Golchai J，Pirooznia N，et al． Oxidative stress level and tyrosinase activity in vitiligo patients [J]． Indian J Dermatol，2010，55：15-19．

[4] 李偉，李世遠，陸健群，等．白癜風患者皮膚組織液氧化-抗氧化物水平比較分析[J]．中國皮膚性病學雜志，2012，26（4）：303-305．

[5] Liu L，Li C，Gao J，et al．Promoter variant in the catalase gene is associated with vitiligo in Chinese people [J]． J Invest Dermatol，2010，130：2647-2653．

[6] Dell’Anna ML，Ottaviani M，Albanesi V，et al． Membrane lipid alterations as a possible basis for melanocyte degeneration in vitiligo[J]．J Invest Dermatol，2007，127：1226-1233．

[7] 沈潘潘，常麗新，賈長虹．植物抗氧化劑的研究現(xiàn)狀與展望[J]．河北聯(lián)合大學學報：自然科學版，2013，(35)1：77-82．

[8] 譚榀新，葉濤，劉湘新，等．植物提取物抗氧化成分及機理研究進展[J]．食品科學，2010，（31）15：288-292．

[9] 鄧薏．近五年國內(nèi)中藥抗氧化作用研究進展(上)[J]．中藥藥理與臨床，2012，28（6）：155-162．

[10] 夏朋濱．黃酮類化合物的來源、結(jié)構(gòu)及作用機制[J]．航空航天醫(yī)藥，2010，21（12）：2166-2167．

[11] 陳貴林，李建文，何洪巨．蔬菜類黃酮研究進展[J]．中國食物與營養(yǎng)，2007，20（1）：57-59．

[12] 楊博，李志裕，尤啟冬．黃酮類化合物的抗腫瘤作用機制研究進展[J]．藥學進展，2008，32（9）：391-397．

[13] 魯曉翔．黃酮類化合物抗氧化作用機制研究進展[J]．食品研究與開發(fā)，2012，33（3）：220-224．

[14] 楊玉紅，郝慧敏． 藥用植物多糖的生物學功能及應用研究進展[J]．生物學教學，2013，38(1)：6-8．

[15] 佘祿明．維生素E 與硒的抗氧化機理及應用現(xiàn)狀[J]．山東畜牧獸醫(yī)，2011，32（9）：75-76．

[16] 劉曉慧，孟慶，李偉，等．茶多酚類化合物與維生素協(xié)同抗氧化機理研究進展[J]．熱帶作物學報，2012，33（12）：2305-2310．

[17] 周小理，李紅敏．植物抗氧化(活性)肽的研究進展[J]．食品工業(yè)，2006，27（3）：11-13．

[18] 張洪利．抗氧化肽的研究進展[J]．安徽農(nóng)業(yè)科學，2011，39（2）：660-661．

[19] Augustyniak A，Bartosz G，Cipak A，et al．Natural and synthetic antioxidants：an updated overview[J]． Free Radic Res，2010，44：1216-1262．

[20] 唐艷麗．茶多酚治療白癜風的臨床研究與實驗室研究[D]．杭州：浙江中醫(yī)藥大學，2012：1-39．

[21] Jalel A，Soumaya GS，Hamdaoui MH． Vitiligo treatment with vitamins，minerals and polyphenol supplementation[J]．Indian J Dermatol，2009，54：357-360．

[22] 肇瑩，張蕾，李會，等．槲皮素抗氧化作用的研究進展[J]．雜糧作物，2009，29（2）：99-100．

[23] Wang XY，He PY，Du J，et al．Quercetin in combating H2O2induced early cell apoptosis and mitochondrial damage to normal human keratinocytes[J]．Chin Med J，2010，123：532-536．

[24] Liu BM，Jian Z，Gao TW，et al．Baicalein protects human melanocytes from H2O2-induced apoptosis via inhibiting mitochondria-dependent caspase activation and the p38 MAPK pathway[J]． Free Radic Biol Med，2012，53：183-193．

[25] 劉曉平，欒佳杰，Christopher G．銀杏葉提取物雙重抗氧化作用的研究(英文)[J]．中成藥，2009，31：1004-1009．

[26] Szczurko O，Shear N，Taddio A，et al． Ginkgo biloba for the treatment of vitiligo vulgaris：an open label pilot clinical trial [J]． BMC Complement Altern Med，2011，11：21．

[27] 歐陽恒，楊志波，朱明芳．白癜風的診斷與治療[M]．北京：人民軍醫(yī)出版社，2007：108．

[28] 司富春，張麗．中醫(yī)治療白癜風證型和方藥分析[J]．世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，7（8）：709-712．

[29] 朱海蓮，李萍，王莒生，等．滋補肝腎方及其拆方對過氧化氫損傷小鼠B16 黑素細胞的影響[J]．中華中醫(yī)藥雜志，2012，27（4）：964-968．

[30] 鐘慧，曾峰，盧瑤瑤，等．白癜風內(nèi)服方劑組方規(guī)律[J]．安徽中醫(yī)學院學報，2010，29（5）：11-12．

[31] 張春艷，許愛娥．治療白癜風的中藥外用制劑總結(jié)分析[J]．中華中醫(yī)藥學刊，2012，30（9）：2074-2077．

[32] 苗明三，孫艷紅，方曉艷．（懷）熟地黃多糖抗氧化作用[J]．中國中醫(yī)藥信息雜志，2002，9（10）：32-33．

[33] 夏麗君．黃芪在體內(nèi)抗氧化作用的實驗研究[J]．遼寧中醫(yī)藥大學學報，2010，12(5)：232-233．

[34] 黃南龍，張碧玉．簡述黃芪的藥理作用與臨床應用[J]．海峽藥學，2009，21（1）：137-139．

[35] 梁杰，李響． 枸杞多糖與丹參酮延緩小鼠皮膚衰老的實驗研究[J]．中國實用醫(yī)藥，2009，4（9）：5-6．

[36] 石衛(wèi)州，楊秀芬，程允相，等．活血化瘀類中藥及其有效成分對抗氧化酶的影響[J]．時珍國醫(yī)國藥，2013，24（2）：284-288．

[37] 張曉東，張國斌，張建新，等．自制紅花復方制劑治療白癜風療效觀察[J]．人民軍醫(yī)，2013，56（4）：438-439．