吳雙燕 錢慕周

(江蘇省南通市第四人民醫(yī)院血液凈化中心 226005)

腎性骨病是血液透析患者常見的并發(fā)癥，骨質(zhì)疏松是腎性骨病重要的表現(xiàn)形式，終末期腎臟疾病透析患者腎性骨病的發(fā)病率幾乎達(dá)100%，因此血液透析患者一開始即可能存在腎性骨?。?］。骨質(zhì)疏松的患病率呈現(xiàn)增高趨勢(shì)，脆性骨折的致殘率、病死率高，已經(jīng)成為影響血液透析患者生活質(zhì)量和生存率的重要因素。引起透析患者骨質(zhì)疏松的原因有很多，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)與ER有密切關(guān)系。ER與雌激素結(jié)合，通過(guò)不同的途徑作用于成骨細(xì)胞的破骨細(xì)胞影響骨的代謝，并且ER基因多態(tài)性也與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)。本文就ER與透析患者骨質(zhì)疏松的關(guān)系進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 雌激素受體(ER)與雌激素

雌激素的效應(yīng)主要通過(guò)與ER結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用。ER屬于核受體超家族成員，位于胞質(zhì)和胞核內(nèi)，具有轉(zhuǎn)錄因子作用。ER的氨基端的功能域構(gòu)成非配體依賴性的激活功能域(AF－1)。ER的羧基端是 DNA結(jié)合域(DBD)，羧基端的配體結(jié)合域(LBD)調(diào)節(jié)配體的結(jié)合、受體二聚化、核易位、通過(guò)配體依賴的第2個(gè)激活功能域(AF－2)激活靶基因的表達(dá)。當(dāng)DBD區(qū)與DNA結(jié)合后，AF－1即激活DNA轉(zhuǎn)錄活性。AF－2與LBD區(qū)重疊，當(dāng)AF－2與雌激素結(jié)合后即可激活DNA的轉(zhuǎn)錄［2］。ER具有兩種亞型:ERα和ERβ，ERα和ERβ在靶器官分布的密度將直接影響到雌激素的生物學(xué)作用。不同的靶器官，兩種受體亞型的分布及表達(dá)水平不同，雌激素根據(jù)其結(jié)合的受體亞型，選擇性激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，表現(xiàn)出雌激素多種生物學(xué)活性。ER的表達(dá)主要受雌激素水平調(diào)節(jié)，雌激素水平的降低和ER水平的變化關(guān)系是相互的［3］。一方面［4］ERα能通過(guò)雌激素反應(yīng)基因上啟動(dòng)子區(qū)域的激活蛋白1(AP－1)位點(diǎn)，顯著增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶－13啟動(dòng)子的活性，這種增強(qiáng)活性能被雌激素所抑制，并呈劑量反應(yīng)關(guān)系。這一發(fā)現(xiàn)提示當(dāng)雌激素水平下降時(shí)，將解除對(duì)ERα這一抑制作用，導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶－13表達(dá)增強(qiáng)，關(guān)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)降解加速，最終引起骨質(zhì)疏松的發(fā)生。另一方面，雌激素可誘導(dǎo)ERβmRNA的表達(dá)，雌激素對(duì)于ERβ的表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用［5］。雌激素水平降低是絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的首要原因［6］，同時(shí)雌激素是維持男性骨量的一個(gè)重要因素［7］，國(guó)內(nèi)晚近報(bào)導(dǎo)長(zhǎng)期血液透析女性有提前閉經(jīng)，低雌激素血癥現(xiàn)象，這很有可能是長(zhǎng)期血透患者通過(guò)透析膜而損失的結(jié)果［8］，可見ERα、ERβ與血液透析患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生密切相關(guān)。

2 雌激素受體與骨代謝

骨代謝是一個(gè)由成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的骨吸收構(gòu)成的動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程，這是一個(gè)循環(huán)過(guò)程，破骨細(xì)胞黏附到骨表面，促進(jìn)骨吸收，繼而成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移至該處，分泌類骨質(zhì)，促進(jìn)礦化沉積形成新骨。雌激素通過(guò)骨細(xì)胞上ER介導(dǎo)調(diào)節(jié)骨代謝，同時(shí)雌激素水平的降低導(dǎo)致ER數(shù)量和功能下降［9］，因而骨細(xì)胞上的ER與骨質(zhì)疏松癥發(fā)生有著重要的關(guān)系。

ER對(duì)成骨細(xì)胞的作用途徑有2種［10］:一是雌激素直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與雌激素受體結(jié)合，變構(gòu)后進(jìn)入細(xì)胞核與特異的DNA序列結(jié)合，促進(jìn)特異的mRNA合成。二是雌激素與雌激素受體的結(jié)合由成骨細(xì)胞所產(chǎn)生的白介素－l和白介素－6(1L－1、6)，腫瘤壞死因子－α等能誘導(dǎo)單核破骨細(xì)胞前體，分化為具有強(qiáng)大骨吸收功能的多核破骨細(xì)胞。成骨細(xì)胞的1L－1、6等成骨細(xì)胞因子和成熟破骨細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)。ER對(duì)破骨細(xì)胞的作用途徑有二:一是雌激素作用于破骨細(xì)胞的ER發(fā)揮直接的抑制作用;二是雌激素作用于成骨細(xì)胞的ER，使它所分泌的IL－l、6等成骨因子減少，IL－l、6等成骨細(xì)胞因子所誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的分化成熟過(guò)程減慢。

雌激素與ER結(jié)合，通過(guò)影響細(xì)胞周期誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡，抑制破骨細(xì)胞前體形成細(xì)胞的募集和分化，抑制破骨細(xì)胞的活性;對(duì)成骨細(xì)胞的增殖、分化及基質(zhì)金屬蛋白的合成具有直接促進(jìn)作用。血液透析患者雌激素水平下降，ER水平也隨之降低，進(jìn)而減弱對(duì)成骨細(xì)胞的分化，基質(zhì)的沉積與礦化，同時(shí)解除對(duì)破骨細(xì)胞的抑制，最終造成透析患者骨吸收增加、骨量丟失增快，因此，ER在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生過(guò)程中起樞紐作用［11］。

研究發(fā)現(xiàn)，成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞中均有ERα，ERβ表達(dá)，表明雌激素可以通過(guò)ERα，ERβ直接作用于骨組織中多種細(xì)胞而調(diào)節(jié)骨代謝［12］。骨組織中兩種受體都有表達(dá)，但其分布存在明顯差異，ERα在皮質(zhì)骨中占絕大多數(shù)，而ERβ在骨小梁中占多數(shù)。兩種ER對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)是有差異的，ERα促進(jìn)成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)，參與了骨的形成。ERβ促進(jìn)破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)，參與了骨的重吸收。骨質(zhì)疏松是由于雌激素水平下降而引起的一種常見病，ERα是對(duì)調(diào)節(jié)骨的轉(zhuǎn)化及維持骨量平衡具有顯著作用［13］.。另外，ERα 和 ERβmRNA 表達(dá)下調(diào)，促進(jìn)雌二醇、睪酮、降鈣素/甲狀旁腺素降低，結(jié)果促進(jìn)骨吸收，抑制骨形成，形成骨質(zhì)疏松［14］。

3 雌激素受體基因多態(tài)性與骨質(zhì)疏松

ER基因位于6號(hào)染色體長(zhǎng)臂6q2511上，長(zhǎng)度為140 kb，含8個(gè)外顯子，2個(gè)轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(AF－1和AF－2)。對(duì)雌激素應(yīng)答的啟動(dòng)子刺激轉(zhuǎn)錄位于AF2區(qū)，當(dāng)AF2區(qū)與雌激素結(jié)合后可激活DNA的轉(zhuǎn)錄。雌激素水平降低可使骨轉(zhuǎn)換增加、骨量丟失加快，易致骨折的發(fā)生，而雌激素是通過(guò)與ER結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)活性的，目前在ERα基因發(fā)現(xiàn)的與骨質(zhì)疏松有關(guān)的3個(gè)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分別位于第1外顯子和第1內(nèi)含子，由3個(gè)限制性內(nèi)切酶ButUI，PvuⅡ和XbaⅠ酶切結(jié)果區(qū)分(分別以B與b，P與p，X與x表示)。其中XbaⅠ和PvuⅡ多態(tài)性均發(fā)生在ERα基因第一內(nèi)含子內(nèi)，而該內(nèi)含子內(nèi)具有該基因的增強(qiáng)子和啟動(dòng)子等與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控密切相關(guān)的重要序列，這些多態(tài)性的發(fā)生可能直接影響到ER的轉(zhuǎn)錄能力、蛋白質(zhì)的合成，從而對(duì)雌激素的最終生理效應(yīng)產(chǎn)生影響。

目前研究較多與骨質(zhì)疏松關(guān)系較密切的是:PvuⅡ和XbaI的多態(tài)性［15］。ER基因突變可造成人體骨密度下降，ER基因多態(tài)性可能與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)［16］。葛繼榮等［17］通過(guò)比較PvuⅡ三種基因亞型(PP型、Pp型、pp型)下的年齡、絕經(jīng)年限、體重、體重指數(shù)與骨密度的線性關(guān)系研究表明，在不同PvuⅡ亞型基因的女性骨質(zhì)疏松癥患者中，低骨密度的危險(xiǎn)因素是不同的。Matsushite等［18］發(fā)現(xiàn)具有XbaI酶切位點(diǎn)的ER基因型骨密度較高，并且XX基因型骨密度大于其他各型，發(fā)生骨折的危險(xiǎn)度降低。ER基因的PvuⅡ、XbaI多態(tài)性是如何影響骨代謝的，目前可能有以下兩種機(jī)制(1)與臨近的外顯子突變連鎖而引起ER蛋白結(jié)構(gòu)與功能的改變，或者與其他內(nèi)含子及調(diào)節(jié)單元連鎖，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)ER DNA的表達(dá)。(2)與其他臨近的基因如胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ基因、PTH相關(guān)肽基因等發(fā)生連鎖不平衡，共同作用于骨代謝的結(jié)果。此外，范興華等［19］研究發(fā)現(xiàn)ERβ基因位點(diǎn)1730G/A多態(tài)性與骨質(zhì)疏松婦女骨密度顯著相關(guān)。因此通過(guò)ER基因多態(tài)性篩選危險(xiǎn)因素對(duì)臨床正確防骨質(zhì)疏松有重要的指導(dǎo)價(jià)值。

4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)與血液透析骨質(zhì)疏松癥治療

國(guó)內(nèi)晚近有報(bào)道長(zhǎng)期血液透析患者有提前閉經(jīng)、低雌激素血癥現(xiàn)象，長(zhǎng)期血液透析患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生與雌激素水平降低有一定的相關(guān)性［8，20］，因此補(bǔ)充雌激素是防治血液透析患者骨質(zhì)疏松的有效途徑。

針對(duì)絕經(jīng)后雌激素水平下降，采取雌激素替代療法(ERT)能夠顯著降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性［21］。但是，ERT可能誘發(fā)乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌，男性女性化副作用［22］。SERM是一類人工合成的非激素制劑，可與雌激素受體結(jié)合，選擇性作于不同組織雌激素受體，在不同的靶組織產(chǎn)生不的類雌激素或抗雌激素作用［23］。SERMs在骨細(xì)胞內(nèi)的作用與兩種ER亞型的選擇性結(jié)合有很大關(guān)系，在AP－1位點(diǎn)，雌二醇對(duì)ERα和ERβ的作用是相反的，當(dāng)與ERα結(jié)合時(shí)，雌二醇激活靶基因轉(zhuǎn)錄，而與ERβ結(jié)合時(shí)，則抑制基因轉(zhuǎn)錄［24］。所以SERMs與ER結(jié)合時(shí)，不完全表現(xiàn)雌二醇的作用，能夠減少不良反應(yīng)的發(fā)生。長(zhǎng)期服用SERMs可降低骨轉(zhuǎn)換率、增加椎體、股骨頸骨密度值，預(yù)防椎體骨骨折發(fā)生，不增加男性女性化和乳腺癌發(fā)生率，因而引起人們的重視［25］。

綜上所述，血液透析患者骨質(zhì)疏松的治療主要是針對(duì)鈣磷代謝異常進(jìn)行的，包括高血磷、低血鈣、PTH升高和1，25(OH)2D2的降低等，治療的藥物［26］主要包括三大類:磷結(jié)合劑、活性維生素D及其類似物和鈣敏感受體(CaR)激動(dòng)劑。查手頭資料可見目前SERMs只局限于常規(guī)骨質(zhì)疏松患者的治療，對(duì)于維持性血液透析患者骨質(zhì)疏松的治療國(guó)內(nèi)尚未見報(bào)道，還需進(jìn)一步的研究。

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