劉玉輝

(哈藥集團(tuán)醫(yī)藥有限公司藥品分公司 150000)

華法林是香豆素類抗凝劑的一種，在體內(nèi)有對(duì)抗維生素K的作用?？梢砸种凭S生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝臟的合成。對(duì)血液中已有的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并無(wú)抵抗作用。因此，不能作為體外抗凝藥使用，體內(nèi)抗凝也須有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和維持時(shí)間亦較長(zhǎng)。主要用于防治血栓栓塞性疾病。

1 華法林作用機(jī)制

華法林是雙香豆素衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-(a-苯基丙酮)-4-羥基香豆素。在試管內(nèi)無(wú)抗凝血作用，即不參與體外抗凝血，主要在肝臟微粒體內(nèi)抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，但作用發(fā)生緩慢，最大效應(yīng)在3-5d內(nèi)產(chǎn)生。維生素K能促使維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羧基化轉(zhuǎn)變成γ-羧基谷氨酸，羧基化能夠促進(jìn)維生素K依賴性凝血因子結(jié)合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固。γ-羧基化需要還原型維生素K(維生素KH2)的參與。雙香豆素通過(guò)抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶的活性從而阻斷維生素KH2的生成，進(jìn)而抑制維生素K依賴性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，維生素K拮抗劑可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。華法林的抗凝效應(yīng)能被小劑量維生素K1(植物甲萘醌)所拮抗，大劑量維生素K1(通常大于5mg)可以抵抗華法林的作用達(dá)一周以上，因?yàn)榫奂诟闻K的維生素K1可以通過(guò)旁路而被維生素K環(huán)氧化物還原酶所還原。華法林也可以干擾在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期婦女接受華法林治療可導(dǎo)致胎兒嚴(yán)重的骨骼發(fā)育異常，但尚無(wú)證據(jù)表明成人或兒童應(yīng)用華法林會(huì)直接影響骨代謝。華法林通過(guò)抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的擴(kuò)大和延展，抑制在血栓的基礎(chǔ)上形成新的血栓，抑制血栓脫落和栓塞的發(fā)生，有利于機(jī)體纖溶系統(tǒng)清除已經(jīng)形成的血栓。華法林沒(méi)有溶栓(化栓)的作用，使用華法林后血栓減小甚至消失是華法林在抑制新的血栓形成的同時(shí)，機(jī)體清除血栓的機(jī)制(纖溶)作用的結(jié)果。

2 影響華法林抗凝作用的因素

華法林的抗凝作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗維生素K的作用，其阻斷維生素K環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉问剑率鼓蜃英?、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用產(chǎn)生障礙，導(dǎo)致產(chǎn)生無(wú)活性的凝血因子，從而抑制血液凝固，這就需要待已合成的凝血因子耗竭后才能發(fā)揮作用，因此，華法林服用后2-3 d方起效，4-5 d天達(dá)穩(wěn)態(tài)。多種因素可以通過(guò)改變?nèi)A法林的代謝使其抗凝作用增強(qiáng)或減弱，藥物和食物是重要的兩大方面。在我國(guó)，抗生素是最常用藥物，除改變?nèi)A法林代謝外還可以殺滅腸道菌，而腸道菌合成維生素K是人體維生素K的一個(gè)重要來(lái)源。喹諾酮類、頭孢三代、大環(huán)內(nèi)酯類是使用最廣泛的3大種類。喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類在1周內(nèi)明顯增強(qiáng)華法林的抗凝作用，頭孢三代雖然顯示與華法林有相互作用，使INR略有升高，但差異無(wú)顯著性。INR升高同時(shí)伴出血癥狀可以引起患者重視及時(shí)監(jiān)測(cè)，適時(shí)調(diào)整華法林劑量，避免危險(xiǎn)發(fā)生，但是還有多數(shù)患者INR已有明顯升高并無(wú)出血表現(xiàn)?？股厥鞘褂梅秶顝V，機(jī)率最高，人員最多的藥物，我們選擇它作為研究對(duì)象。此外還有其他多種小范圍使用的藥物與華法林也有影響，由于病例數(shù)少，未能作統(tǒng)計(jì)分析。綜合分析后我們得出，藥物對(duì)華法林產(chǎn)生影響快，影響程度大，后效應(yīng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。因此，短時(shí)間內(nèi)(＜3 d)新增或減少藥物可以不監(jiān)測(cè)INR，3 d以上則需要監(jiān)測(cè)。食物是人體維生素K的另一重要來(lái)源，主要是綠葉蔬菜和油脂類，其中綠葉蔬菜占到82%，以植物甲萘醌(Vit K1)形式存在，維生素K1可通過(guò)旁路被還原KH2.華法林的抗凝效應(yīng)能被小劑量維生素K1所拮抗。綠葉蔬菜富含維生素K，以菠菜、韭菜、油菜較高，達(dá)236-436μg/100 g，大白菜中等為89μg/100 g，芹菜莖、蘿卜、菜花、黃瓜含量較少為30-40μg/100 g，西紅柿最少，僅5μg/100 g。在我國(guó)北方地區(qū)，這些都是最普遍實(shí)用的蔬菜，大白菜就是最常食用的一種冬季主要蔬菜，為此我們選擇具有代表性的大白菜作為研究對(duì)象。研究結(jié)果顯示，少量進(jìn)食大白菜可以略降低華法林的抗凝作用，但不明顯，大量食用1周后即可顯著降低其抗凝效能，如果保持?jǐn)z入量相對(duì)恒定，INR將穩(wěn)定在改變后狀態(tài)。由此我們得出，口服華法林時(shí)少量食用含維生素K中等量的食物，對(duì)INR影響并不大，尤其處在目標(biāo)范圍較高值，可以放寬監(jiān)測(cè)時(shí)間，而非必須馬上進(jìn)行，大量食用1周后INR即會(huì)發(fā)生明顯改變，需要監(jiān)測(cè)，如長(zhǎng)期保持此生活習(xí)慣，應(yīng)該增加華法林劑量，使INR恢復(fù)目標(biāo)范圍。如果食用維生素K含量是大白菜數(shù)倍的食物，那么，連續(xù)進(jìn)食1周之內(nèi)需要監(jiān)測(cè)?？诜A法林對(duì)飲食無(wú)特殊限制，重要的是保持飲食穩(wěn)定，相對(duì)恒定的飲食是安全的，飲食習(xí)慣發(fā)生明顯改變時(shí)才會(huì)對(duì)其抗凝效能有顯著改變，并且能夠持續(xù)維持在后效應(yīng)狀態(tài)。患者不必因?yàn)槭秤昧松倭扛缓S生素K的食物頻繁監(jiān)測(cè)，亦無(wú)需因忌用含維生素K食物影響正常生活。我們主要對(duì)藥物或食物單方面改變進(jìn)行了觀察，還有另外一種情況即藥物食物同時(shí)改變，此狀況INR變化會(huì)比較復(fù)雜，難以綜合分析。如果兩種改變效應(yīng)是相悖的，可能會(huì)因效應(yīng)相抵INR變化不明顯;如果兩種效應(yīng)是相向的，那么短時(shí)間內(nèi)INR就會(huì)大大變化，發(fā)生并發(fā)癥的危險(xiǎn)更大。所以，當(dāng)上述情況出現(xiàn)時(shí)，慎重起見，需要監(jiān)測(cè)INR。