杜予俊

0 引言

2型糖尿病是臨床上最為常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，理想的降糖藥物應(yīng)該具備使用方便、有效控制血糖、不良反應(yīng)少，且不使體重增加等條件。隨著2型糖尿病發(fā)病機制相關(guān)研究的不斷深入，胰高血糖素分泌增多是除胰島素分泌過少以外導(dǎo)致血糖升高的另一重要原因。艾塞那肽為腸促胰島素類似物，能與胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體結(jié)合發(fā)揮類GLP-1的作用而降低血糖[1]，且使用方面，效果穩(wěn)定，已在臨床得到了較為廣泛的應(yīng)用?，F(xiàn)對我院應(yīng)用艾塞那肽治療2型糖尿病的近期療效、用藥依從性及安全性進行評價，同時與治療效果較好的甘精胰島素進行對照研究，探討艾塞那肽在2型糖尿病治療中的應(yīng)用價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年6月至2012年12月我院收治的90例血糖控制不佳的2型糖尿病患者為研究對象，均簽訂知情同意書自愿參加本次研究，并獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均經(jīng)詳細病史采集、查體及相關(guān)輔助檢查明確診斷為2型糖尿病。入選標(biāo)準(zhǔn)：均為飲食控制配合口服磺脲類藥物和二甲雙胍血糖控制不佳(空腹血糖>8 mmol/L，HbA1c>7.5%)，且達1個月以上的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除有神經(jīng)精神病史及理解能力障礙的患者；②排除合并感染、糖尿病急性并發(fā)癥、心腦血管疾病及肝、腎功能障礙、胃腸道疾病及自身免疫系統(tǒng)疾病的患者以及孕產(chǎn)婦。采用隨機數(shù)字表法分為艾塞那肽組和甘精胰島素組各45例。艾塞那肽組男29例，女16例，年齡31～77歲，平均(55.6±12.3)歲，體重指數(shù)(BMI)平均(28.7±4.2)kg/m2，糖尿病病史2～19年，平均(6.7±4.2)年；入院時空腹血糖(FPG)8.3～12.8 mmol/L，平均(10.4±2.1)mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)12.4～18.6 mmol/L，平均(15.2±2.7)mmol/L；糖化血紅蛋白(HbA1c)7.9%～11.2%，平均(9.4±1.3)%；文化程度：初中及以下者19例，高中及中專者19例，大專及以上者7例。甘精胰島素組男27例，女18例，年齡33～75歲，平均(54.8±13.1)歲，BMI平均(28.2±4.1)kg/m2，糖尿病病史2～18年，平均(6.4±4.3)年；入院時FPG 8.1～12.6 mmol/L，平均(10.2±1.9)mmol/L，2hPG 12.2～18.4 mmol/L，平均(14.8±2.4)mmol/L；HbA1c 7.6%～10.7%，平均(9.1±1.4)%；文化程度：初中及以下者17例，高中及中專者20例，大專及以上8例。兩組患者在性別、年齡、血糖控制情況、HbA1c水平等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者均繼續(xù)加強飲食控制及磺脲類藥物、二甲雙胍治療，可根據(jù)患者實際情況適當(dāng)減少磺胺類藥物用量。艾塞那肽組加用艾塞那肽2 mg，1次/周，皮下注射。甘精胰島素組加用甘精胰島素10 U，1次/d，睡前皮下注射，隨后根據(jù)患者血糖控制情況對甘精胰島素劑量進行調(diào)整，使FPG<7.2 mmol/L，2hPG<10.0 mmol/L，血糖達標(biāo)后保持劑量不變。

1.3 觀察指標(biāo) 治療過程中注意觀察FBG、2hPG變化情況，每個月進行HbA1c檢查，并于治療26周后，對兩組患者FBG、2hPG、HbA1c、體重指數(shù)變化情況以及治療過程中低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生情況進行對比分析。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后臨床癥狀基本消失，F(xiàn)BG<7.2 mmol/L，2hPG<8.3 mmol/L，或血糖較治療前下降30%以上；有效：治療后癥狀明顯改善，F(xiàn)BG<8.3 mmol/L，2hPG<10.0 mmol/L，或血糖較治療前下降10%～30%；無效：治療后癥狀無明顯改善，血糖下降未達到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.2 用藥依從性評價 采用問答方式對患者的用藥依從性進行評價，包括4個問題：①是否能按醫(yī)生要求次數(shù)用藥；②是否能按醫(yī)生要求的用量用藥；③是否能按醫(yī)生要求的時間用藥；④是否按醫(yī)生要求堅持用藥從不間斷。每個問題分為根本做不到、偶爾能做到、基本能做到、完全能做到4個選項，分別計為1～4分，總分≥12分為依從性佳，<12分為依從性差[2]。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療26周后，兩組患者臨床癥狀及血糖均較治療前有明顯改善，兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000)，甘精胰島素組顯效率略高于艾塞那肽組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.476，P=0.490)。見表1。

2.2 FBG、2hPG、HbA1c變化情況 治療26周后，兩組患者FBG、2hPG、HbA1c水平均較治療前有明顯改善(P<0.05或P<0.01)；甘精胰島素組FBG水平較艾塞那肽組改善更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；艾塞那肽組2hPG、HbA1c水平較甘精胰島素組改善更為顯著，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。艾塞那肽組HbA1c<7%和<6.5%的達標(biāo)率分別為64.4%和37.8%，甘精胰島素組分別為42.2%和22.2%，艾塞那肽組HbA1c<7%的達標(biāo)率明顯高于甘精胰島素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.464，P=0.035)，而HbA1c<6.5%的達標(biāo)率高于甘精胰島素組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.593，P=0.107)。

表1 兩組臨床療效比較(例，%)

表2 兩組治療前后FBG、2hPG、HbA1c變化情況

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.3 體重變化情況 艾塞那肽組患者體重呈進行性降低，治療26周后，艾塞那肽組患者體重指數(shù)較治療前有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.558，P=0.123)；甘精胰島素組患者體重呈進行性增加，治療26周后，體重指數(shù)較治療前升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.844，P=0.069)。見表3。

表3 兩組治療前后體重指數(shù)變化(kg/m2)

2.4 低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生情況 在整個治療過程中，艾塞那肽組有1例出現(xiàn)低血糖，低血糖發(fā)生率為2.2%，另外有5例(11.1%)出現(xiàn)惡心，4例(8.9%)出現(xiàn)腹瀉。甘精胰島素組有6例出現(xiàn)低血糖，低血糖發(fā)生率為13.3%，惡心1例(2.2%)，腹瀉2例(4.4%)。艾塞那肽組患者低血糖發(fā)生率低于甘精胰島素組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.479，P=0.115)，艾塞那肽組惡心、腹瀉發(fā)生率均高于甘精胰島素組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.607，P=0.205；χ2=0.179，P=0.673)。兩組患者惡心、腹瀉均為一過性的，隨著治療時間的延長，不良反應(yīng)癥狀減輕或消失。

2.5 用藥依從性 治療26周后，通過問答方式對所有患者用藥依從性進行評價，艾塞那肽組用藥依從性佳者42例(93.3%)，甘精胰島素組35例(77.8%)，艾塞那肽組患者用藥依從性明顯高于甘精胰島素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.406，P=0.036)。

3 討論

甘精胰島素是一種新的長效制劑，在持續(xù)給藥后至少能持續(xù)24 h，能模擬生理性胰島素分泌，使血糖得到良好的控制，可作為糖尿病基礎(chǔ)胰島素的替代品[3-4]。甘精胰島素的特點是更換和加量A鏈和B鏈末端氨基酸，使等電點從pH 5.4升至6.7，使其在生理狀態(tài)下更難溶解，增加其穩(wěn)定性，延長吸收及作用時間，且吸收平穩(wěn)，吸收后不易出現(xiàn)明顯的峰值，體現(xiàn)出甘精胰島素良好的緩釋作用，因此能更好的模擬生理性胰島素分泌，從而達到控制血糖的目的[5]。Yki-J?rvinen等[6]對462名2型糖尿病患者進行隨機對照研究，結(jié)果顯示，甘精胰島素能更有效降低空腹血糖，有效控制低血糖事件的發(fā)生。田曉年等[7]對甘精胰島素與中效胰島素(諾和靈N)對口服降糖藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者的臨床治療效果進行了對照研究，結(jié)果顯示，治療12周后，經(jīng)甘精胰島素治療的患者在HbA1c、2hPG以及低血糖事件的發(fā)生率方面均明顯低于諾和靈N治療的患者。胡金梅[8]、徐迎霞等[9]的研究也得出了類似的結(jié)論。本研究中，甘精胰島素組患者在磺胺類藥物及二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用甘精胰島素治療2型糖尿病，不僅取得了良好的血糖控制效果，同時HbA1c也較治療前顯著降低，與以上研究結(jié)果基本一致。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是在食物尤其是碳水化合物刺激下由腸道分泌的一種腸促胰島素，是機體血糖穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)激素，它不僅能增強B細胞葡萄糖依賴的胰島素分泌反應(yīng)，而且還能通過調(diào)節(jié)胃排空，減少胰島A細胞介導(dǎo)的餐后胰高血糖素分泌，促進飽脹感，降低食欲，減少食物攝入，從而減輕胰島B細胞的壓力，抑制餐后血糖的上升，降低體重[10-11]。由于GLP-1只有血糖正?；蛏邥r才有刺激胰島素分泌的作用，且在體內(nèi)經(jīng)腎臟迅速清除，還快速被DPP-4降解，清除半衰期僅1～2 min[12]，故須持續(xù)給予GLP-1才有效，給2型糖尿病的治療帶來了很大的困難，限制了其在糖尿病治療中的應(yīng)用。艾塞那肽是首個人工合成GLP-1受體激動劑，是一種新型的2型糖尿病治療藥物，可結(jié)合并激活GLP-1受體，在體內(nèi)模擬GLP-1的作用，但與GLP-1不同，艾塞那肽不被DPP-4降解，在循環(huán)中滯留的時間明顯長于GLP-1[13]，從而明顯改善2型糖尿病患者的血糖控制，同時具有降低體重的作用。Nauck等[14]實施一項為期52周的開放性研究，對艾塞那肽與預(yù)混胰島素治療2型糖尿病的安全性及有效性進行比較，結(jié)果顯示，兩組患者在治療終點HbA1c水平變化方面無顯著差異(95%CI：-0.32～-0.01)，在HbA1c達標(biāo)率方面，艾塞那肽組患者達到HbA1c≤7%比例為32%，顯著高于預(yù)混胰島素組的24%。Diamant等[15]在每周1次艾塞那肽與每日1次甘精胰島素在二甲雙胍單藥治療或二甲雙胍/磺脲類聯(lián)合治療的2型糖尿病患者中的對比研究中發(fā)現(xiàn)，26周時，艾塞那肽組HbA1c降低1.5%，甘精胰島素組降低1.3%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義；艾塞那肽組HbA1c<7%的患者比例為60%，甘精胰島素組相應(yīng)患者比例為48%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組中HbA1c<6.5%的患者比例分別為35%和23%；甘精胰島素組空腹血糖降低幅度大于艾塞那肽組；同時還發(fā)現(xiàn)艾塞那肽組患者體重呈進行性降低，而甘精胰島素組則呈進行性增加；另外，艾塞那肽組治療過程中惡心、腹瀉發(fā)生率分別為13%和1%，高于甘精胰島素組。以上研究均體現(xiàn)了艾塞那肽良好的降糖效果，且在降低HbA1c方面具有較為明顯的優(yōu)勢。本研究結(jié)果與文獻[15]等研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，艾塞那肽與甘精胰島素均能有效控制2型糖尿病患者血糖，降低糖化血紅蛋白水平。治療期間艾塞那肽惡心、腹瀉發(fā)生率較高，但往往癥狀較輕，低血糖發(fā)生率較低，能在一定程度上減輕體重壓力，且能更好地降低HbA1c水平，同時具有良好的用藥依從性，值得臨床推廣應(yīng)用，但艾塞那肽的遠期療效仍需進一步研究證實。

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