我院腎內(nèi)科超說明書用藥醫(yī)囑調(diào)查與分析

張曉熒，李艷嬌，張四喜，肖 旭，宋燕青

0 引言

超說明書用藥(Off-label use)是指臨床所用的藥物超出藥品說明書所規(guī)定的劑量、給藥方式、適應(yīng)證和用藥禁忌等范圍，也稱超范圍用藥[1]。超說明書用藥存在其合理性，但也存在安全隱患，當(dāng)因藥品超說明書用藥引發(fā)醫(yī)療糾紛時，醫(yī)院往往敗訴。筆者統(tǒng)計分析吉林大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科住院病歷醫(yī)囑，了解我院腎內(nèi)科超說明書使用的情況，旨在規(guī)范臨床合理用藥，保障患者的用藥安全。

1 資料與方法

對我院腎內(nèi)科2013年3月至2014年2月住院病歷進(jìn)行分析，抽樣方法采取等距抽樣法(等距數(shù)=每月病例數(shù)/20)，每月抽取20份病歷，共12個月(240份病歷)。調(diào)查內(nèi)容包括藥品的超適應(yīng)證、超藥物溶媒、超用法用量、超用藥禁忌及超配伍禁忌等。

2 結(jié)果

2.1 超說明書用藥類型及其構(gòu)成比 抽取的240份病歷，含3 178條用藥記錄，超說明書用藥記錄數(shù)684條，占總用藥記錄數(shù)的21.6%，超說明書用藥情況比較突出。超說明書用藥各種類型及其構(gòu)成比見表1。其中超適應(yīng)證用藥占首位(16.0%)，第2位為超用法用量(3.8%)，未發(fā)現(xiàn)超配伍禁忌的使用。

表1 超說明書用藥類型及其構(gòu)成比

2.2 超說明書用藥的藥物種類及其構(gòu)成比 本次抽查的病歷中共涉及176種藥品，其中超說明書用藥的藥品有54種，按照《新編藥物學(xué)》的方法理論分類，并進(jìn)行統(tǒng)計分析[2-4]，將54種藥品主要?dú)w為10大類，具體的超說明書用藥藥物種類及其構(gòu)成比見表2。從表2可以看出，超說明書用藥的藥物集中在心血管系統(tǒng)。

表2 超說明書藥物種類及其構(gòu)成比

2.3 超說明書用藥的典型藥物及其構(gòu)成比 為了更準(zhǔn)確地指出腎內(nèi)科超說明書用藥的具體藥物，筆者統(tǒng)計了超說明書用藥記錄數(shù)排名前5位的藥品，并分析其具體超說明書內(nèi)容。見表3。

3 討論

3.1 超說明書用藥具體案例與分析

3.1.1 中藥注射劑的超說明書使用 針對本次有突出問題的3種藥物進(jìn)行具體分析，其中注射用阿魏酸鈉的適應(yīng)證為缺血性心腦血管病的輔助治療，但是仔細(xì)翻閱患者病歷，并無與之相適應(yīng)的疾病診斷。經(jīng)文獻(xiàn)查閱，注射用阿魏酸鈉對慢性腎功能衰竭患者具有較好的治療效果：一方面，通過抗氧化作用保護(hù)腎臟；另一方面，通過拮抗ET-1而降低尿蛋白的含量，從而改善腎功能，延遲患者進(jìn)入透析階段[5-6]。且經(jīng)過治療患者均有不同程度的好轉(zhuǎn)，出院時的尿蛋白量均低于入院治療前。

表3 超說明書用藥排名前5位的藥品

慢性腎功能不全的各種病因中，腎臟局部高凝狀態(tài)和腎小球內(nèi)高壓起非常重要的作用。慢性腎功能不全時往往會導(dǎo)致代謝異常，血脂升高，使得血漿粘度升高，可加速腎小球硬化；另一方面，由于血漿粘度的升高，紅細(xì)胞聚集性增高，造成微循環(huán)障礙，又會加重腎臟損害[7]。因此，可以認(rèn)為紅花黃色素抗凝血和抗血小板的藥理作用可以改善腎功能損傷。李江偉等[8]發(fā)現(xiàn)，靜脈注射紅花黃色素能顯著提高家兔血漿中組織型纖溶酶原化合物的活性。黃正良等[9]進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該藥能非常顯著地抑制ADP誘導(dǎo)的家兔血小板聚集。同時，任小軍等[10]也在研究中發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素對于改善腎病綜合征患者高血脂、高凝狀態(tài)有確切療效。

丹參多酚酸鹽為丹參的提取物，藥理學(xué)顯示其能抗血小板聚集和抑制血栓的形成[11]。丹參多酚酸鹽用于改善腎功能的報道較少，孟華等[12]研究證實(shí)，丹參多酚酸鹽可以通過改善腎臟微循環(huán)達(dá)到改善腎功能的作用，但其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

衛(wèi)生部2010年6月21日發(fā)布的《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》強(qiáng)調(diào)，要依據(jù)中醫(yī)理論辨認(rèn)、分析疾病的證候，針對證候確定具體治法，依據(jù)治法選擇適宜的中成藥；要辨病辯證結(jié)合用藥，可將中醫(yī)辯證與中醫(yī)辨病相結(jié)合、西醫(yī)辨病與中藥辯證相結(jié)合，選用相應(yīng)的中成藥，但不能僅根據(jù)西醫(yī)選用中成藥[13]。目前，我院選擇注射用紅花黃色素的醫(yī)生均是西醫(yī)醫(yī)生，其根據(jù)該藥物的藥理作用衍生出說明書以外的適應(yīng)證。廣東省藥學(xué)會引發(fā)的《藥品未注冊用法專家共識》中指出，要按照說明書適應(yīng)證用藥[14]。

因此，注射用阿魏酸鈉、紅花黃色素注射液和注射用丹參多酚酸鹽的上述超適應(yīng)證用藥目前尚無法律依據(jù)，對其在進(jìn)行醫(yī)囑審核時，臨床藥師也只能是從該患者用藥后是否能在未發(fā)生不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上痊愈來評判其是否合理。如使用期間導(dǎo)致住院時間延長或者出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)，則按不合理用藥點(diǎn)評醫(yī)囑。例如，有部分腎功能不全患者在使用紅花黃色素注射液后，出現(xiàn)凝血時間延長等不良反應(yīng)，甚至在腎穿術(shù)后出現(xiàn)血尿等。

3.1.2 中成藥的超說明書使用 在腎內(nèi)科發(fā)生超說明書用藥的中成藥主要為尿毒清顆粒。尿毒清顆粒的用法存在合理性，因其含有大黃成分，通過服用該藥物可以引起一定程度的腹瀉，并通過該方法將毒性物質(zhì)排出，但是如果腹瀉嚴(yán)重，患者可以根據(jù)個人情況調(diào)整用量，醫(yī)生根據(jù)患者的大便情況調(diào)整劑量，或者由小劑量開始應(yīng)用，存在其合理性。

3.1.3 免疫抑制劑的超說明書使用 他克莫司、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素A等說明書中均為用于移植術(shù)后的患者，但是在腎內(nèi)科有明確的指南，并在教材中明確可以將其用于治療原發(fā)性腎小球疾病中的多種病理分型[15]。上述藥物的超說明書使用是由于說明書滯后而產(chǎn)生的，療效確切，具有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.1.4 其他超說明書用藥 針對磺芐西林鈉給藥頻次的區(qū)別，臨床藥師與醫(yī)生和護(hù)士溝通后得知，其主要原因是4次/d給藥給醫(yī)護(hù)人員和患者帶來很多麻煩，所以才在科室內(nèi)逐漸養(yǎng)成2次/d給藥的習(xí)慣。藥師告知其為時間依賴性藥物，給藥頻次對于提高該藥物療效有重要意義，2次/d給藥會導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生，此種用法不合理。

注射用泮托拉唑鈉用于所有使用激素的患者。由于糖皮質(zhì)激素說明書中提出其會誘發(fā)和加重胃腸道潰瘍的發(fā)生，為了避免出現(xiàn)消化道潰瘍，腎內(nèi)科臨床醫(yī)生會為使用激素的患者常規(guī)開具注射用泮托拉唑鈉作為預(yù)防性治療，并在出院后給予相應(yīng)口服藥物序貫治療。建議臨床中不宜將PPI作為預(yù)防治療消化道癥狀的常規(guī)用藥，尤其是肝病和因?yàn)榉每菇Y(jié)核藥物出現(xiàn)肝損傷及嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)慎用，必要時劑量減半[16]。

3.2 超說明書用藥防范措施 ①由于說明書本身存在滯后性，針對有權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)能證明超說明書用藥合理的藥物，應(yīng)當(dāng)由醫(yī)院的藥事管理和藥物治療委員會進(jìn)行備案，在備案中明確標(biāo)出該用法雖然在說明書中未標(biāo)示，但是有相關(guān)治療指南、路徑收載的情況，由于患者病情需要，又無合適的替代品種和方法，所以必須超說明書使用該藥物；②醫(yī)務(wù)部也應(yīng)當(dāng)制訂超說明書用藥的管理細(xì)則，針對超說明書使用的藥物應(yīng)當(dāng)由醫(yī)師如實(shí)告知患者，使其知情同意，在簽署后方可使用；③醫(yī)院應(yīng)當(dāng)加大合理用藥的宣傳力度，告知其超說明書用藥不受法律保護(hù)，發(fā)生醫(yī)療糾紛時，藥師和醫(yī)生都將面臨巨大風(fēng)險；④醫(yī)生應(yīng)當(dāng)充分了解說明書內(nèi)容，避免因?yàn)獒t(yī)藥代表的宣傳擴(kuò)大藥物使用范圍；⑤藥師也應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，對于超說明書用藥加大審核力度，對于不是該院備案的合理超說明書使用的處方，應(yīng)當(dāng)拒絕調(diào)配。

參考文獻(xiàn)：

[1] 王書杰,張新春,王麗萍,等.PASS系統(tǒng)醫(yī)囑處置對臨床合理用藥的影響[J].中國藥師,2006,9(2):1661-1662.

[2] 張波,李大魁,楊曉.藥品說明書之外的用法的若干問題及對策[J].中國風(fēng)濕病學(xué)雜志,2004,8(8):451-453.

[3] 袁少筠,孫玉,賴莎,等.住院患者處方超說明書用藥分析[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2012,12(12):1100-1101.

[4] 劉遼,蔣丹,賈萍,等.門急診"超說明書"用藥處方點(diǎn)評分析[J].中國藥物警戒,2013,10(3):178-181.

[5] 王巖,姜洋.阿魏酸鈉治療慢性腎功能不全的療效觀察[J].中國誤診學(xué)雜志,2013,19:4485-4486.

[6] 張洪斌,史耀勛.注射用阿魏酸鈉治療慢性腎功能衰竭的臨床研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2009,6(29):65-66.

[7] 楊艷燕,白光輝.慢性腎功能不全的血液流變學(xué)變化[J].醫(yī)學(xué)綜述,2009,15(18):2806-2807.

[8] 李江偉.紅花黃色素對家兔血漿纖溶酶原激活劑及抑制劑水平的影響[J].中草藥,1999,30(2):128-129.

[9] 黃正良,崔祝梅,任遠(yuǎn),等.紅花黃色素的抗凝血作用研究[J].中草藥,1987,18(4):22-25.

[10]任小軍,劉高虹,文濤.注射用紅花黃色素輔助治療原發(fā)性腎病綜合征療效分析[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2011,6:174-175.

[11]王逸平,宜利江.中藥現(xiàn)代化示范性成果—丹參多酚酸鹽及其注射用多酚酸鹽的研究與開發(fā)[J].中國科學(xué)院院刊,2005,20(5):377-380.

[12]孟華,郭軍,翟亞麗,等.替米沙坦聯(lián)合丹參多酚酸鹽治療老年性繼發(fā)性慢性腎臟病的療效[J].中國老年學(xué)雜志,2012,32(5):2140-2141.

[13]中醫(yī)藥管理局.中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[S].國中醫(yī)藥醫(yī)政司發(fā)[2010]30號.

[14]廣東省藥學(xué)會.藥品未注冊用法專家共識[S].粵藥會[2010]8號.

[15]王海燕.腎臟病臨床概覽[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2010:155-157.

[16]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知:化學(xué)藥和生物制品卷[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:368.