王 宇，徐穎穎，張相彩，王懷沖

0 引言

藥品使用的適應證、給藥方法或劑量超出藥品監(jiān)督管理部門批準的說明書范圍的用藥行為即超說明書用藥[1]。對此，我國目前尚無明確立法和統(tǒng)一管理[2]。超說明書用藥已成為臨床藥物治療中不可避免的問題，藥師應與醫(yī)生合作，總結常用的超說明書用藥問題，共同制訂超說明書用藥指南，以地方指南的性質(zhì)規(guī)范超說明書用藥。臨床常出現(xiàn)藥品的使用與說明書規(guī)定用法不同，包括藥品的使用超出適應人群及年齡、適應證、用法用量、甚至禁忌證范圍使用藥品的現(xiàn)象。為了規(guī)范我院超說明書用藥行為，我院靜脈配置中心(PIVAS)審方藥師利用信息化系統(tǒng)干預臨床醫(yī)囑，對超說明書使用情況進行改進，并對我院超說明書用藥規(guī)范提出建議，為以后浙江省醫(yī)院制訂內(nèi)部超說明書用藥指南提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對象 調(diào)查對象為2012年10月至2013年10月患者在住院期間的用藥醫(yī)囑，排除標準：①患者自備藥醫(yī)囑；②資料不完整的病歷及醫(yī)囑；③單用5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液和滅菌注射用水醫(yī)囑[3]。

1.2 抽樣方法 根據(jù)我院2012年10月至2013年10月入院患者人次，使用大醫(yī)通臨床藥師工作站，按科室出院人數(shù)等比分層隨機抽取住院患者用藥，隨機數(shù)字表由SAS 9.2統(tǒng)計軟件產(chǎn)生。具體抽樣方法如下：從每個月隨機抽取1 d作為抽樣日，計算各科室各月所需抽取患者人數(shù)，每個抽樣日連續(xù)抽取前5名新入院患者，若新入院患者數(shù)<5個，則依次抽取抽樣日后1 d的新入院患者至抽樣量為5個。

1.3 超說明書用藥判斷標準 根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的最新版藥品商品說明書判斷患者各條用藥醫(yī)囑超說明書情況。不同廠家同種藥品則不做區(qū)分[4]。目前，國內(nèi)外對超說明書用藥類型劃分尚無統(tǒng)一標準，本研究從以下9個方面指標判斷用藥醫(yī)囑超說明書情況：給藥次數(shù)、適應證、劑量范圍、適應人群、藥物配比濃度、給藥途徑、溶媒、療程、配伍。

2 結果

2.1 我院超說明書用藥抽查 從我院大醫(yī)通臨床藥師工作站整理了2012年10月至2013年3月和2013年4-10月PIVAS電子處方，各抽取PIVAS用藥醫(yī)囑65 000條，共抽取130 000條用藥，涉及有關藥品192種。分析用藥醫(yī)囑與藥品種類，利用Excel建立數(shù)據(jù)庫，對超說明書用藥情況進行統(tǒng)計分析。

我院各類不合理用藥醫(yī)囑中超說明書用藥發(fā)生率為0.4%(520/130 000)、2012年10月至2013年3月為0.57%(390/65 000)、2013年4-10月為0.2%(130/65 000)，見表 1。超說明書用藥類型中，超劑量使用發(fā)生率較低，可能與我院實行藥物劑量限制有關。而藥物相互作用、適應證和溶媒配伍問題較突出，在超說明書用藥監(jiān)管中應重點關注。

表1 我院超說明書用藥抽查

2.2 超說明書用藥年齡分布 見表2。由表2可見，兒童超說明書用藥在我院各年齡段住院患者中較為常見，可能是由于部分藥品說明書兒童用藥指示不明，適用年齡段不包括兒童用藥等。

2.3 超說明書用藥類型及各類藥品超說明書用藥發(fā)生率 2013年我院各種超說明書用藥類型構成比見表3。主要超說明書用藥類型依次為未提及兒童用藥信息、適應證、劑量，占超說明書用藥的80%以上，此結果與國外研究及兒科住院超說明書用藥調(diào)查結果相似，應重點關注。超說明書用藥類型主要包括給藥次數(shù)不符合說明書(17.59%)、適應證(39.62%)和劑量(19.42%)3種。醫(yī)囑分析前3位的超說明書用藥為：抗感染藥(20.77%)、中成藥(19.62%)、心血管系統(tǒng)藥(17.69%)。各類型超說明書用藥發(fā)生率高的藥品有明顯差異，提示在超說明書用藥監(jiān)管中可有針對性地規(guī)范藥品使用。見表4。

表2 我院超說明書用藥年齡分布

表3 我院超說明書用藥類型

表4 我院超說明書用藥范圍

3 討論

3.1 藥品說明書更新慢 藥品說明書是基于藥品大規(guī)模上市前的臨床試驗結果，較少更新。而臨床醫(yī)學的發(fā)展優(yōu)先于說明書的更新，指南每年更新，治療方案也有所變化，尤其對于特殊人群，超說明書用藥行為不可避免。藥物在上市前的臨床病例數(shù)量有限，說明書制定不完善，難免有瑕疵[5]。如很多抗菌藥物說明書的適應證為：適合用于對本品敏感細菌所致的感染。但醫(yī)生往往在得到細菌培養(yǎng)和藥敏試驗結果之前就要開始經(jīng)驗性藥物治療，因而抗菌藥物的選擇難以完全符合抗菌譜[6]。目前，我國尚無由衛(wèi)生行政部門制訂的相關文件或法律法規(guī)來規(guī)范超說明書用藥行為。因此，急需國家出臺相關法律、法規(guī)或指南，以規(guī)范我國藥品的超說明書使用[7]。

3.2 超說明書用藥產(chǎn)生的原因 本研究結果顯示，我院住院患者的超說明書用藥類型主要為給藥次數(shù)(17.59%)、適應證(39.62%)和劑量(19.42%)不符合說明書。臨床醫(yī)師通常以衛(wèi)生部的統(tǒng)編教科書和經(jīng)過廣泛研究或已有大量文獻報道、臨床常用、比較安全可靠等理由來超說明書用法使用藥物[8]。如氨溴索說明書規(guī)定，只有嬰兒呼吸窘迫綜合征才需要大劑量治療，但臨床用量往往較大，醫(yī)生根據(jù)指南認為可以大劑量使用，以穩(wěn)定細胞膜，保護肺泡細胞[9]。給藥次數(shù)不符合說明書主要出現(xiàn)在用頭孢制劑時，患者往往要求只使用1次，但只有頭孢曲松可以1次/d給藥，其他頭孢類需要2～3次/d給藥。1次/d給藥不符合藥物的PK/PD值，無法達到治療目的。劑量使用錯誤主要出現(xiàn)在阿莫西林/克拉維酸鉀(君爾清)，其說明書規(guī)定成人和12歲以上兒童1.2 g/次；3個月～12歲兒童每次30 mg/kg，溶于50～100 mL生理鹽水(新生兒酌減)，靜脈滴注30 min，2～3次/d。療程一般為7～14 d。但醫(yī)生認為對于較大患兒該劑量不夠，需要加大劑量使用，由于兒童用藥比較局限，造成一部分藥物的超說明書用藥[10]。

3.3 超說明書用藥重點監(jiān)護人群 我院兒童超說明書用藥情況較多。與國外研究相比，由于超說明書用藥類型的界定及判斷標準等的不同[11]，超說明書用藥類型及其構成比存在一定差異，對于兒童等特殊人群，由于缺乏臨床研究資料，說明書中兒科用藥信息缺乏或不全，使兒童用藥風險增加[12]。因此，急需促進和規(guī)范我國兒科藥物臨床試驗，為兒童用藥提供更多的證據(jù)[13]。同時，需要藥品研發(fā)、生產(chǎn)、審批、監(jiān)管、使用的各環(huán)節(jié)工作者共同努力、采取措施，保障兒童用藥安全[14]。

3.4 醫(yī)院的應對措施 醫(yī)院藥事委員會需要加強醫(yī)療機構對藥品使用的監(jiān)管，對本院藥品使用情況進行統(tǒng)計，如果醫(yī)生違反現(xiàn)有說明書規(guī)定要求，指南又沒有明確說明可以使用，應該停止此類處方再被開出；由臨床藥師和醫(yī)生共同探討，不斷在文獻中尋找、查證相關使用說明，向一線醫(yī)師推薦可以代替的有效藥物，推薦藥物需有說明書用法或符合診療規(guī)范[15]。如果醫(yī)生確定認為未納入診療規(guī)范的該藥是有效合理的，可以向藥事管理委員會提出申請，如果經(jīng)過認證認為該藥物使用合理，則以本院治療指南進行限定，這樣可以降低醫(yī)生的風險，提高醫(yī)院的技術水平[16]。在實踐過程中，還需要加強醫(yī)師、藥師等相關人員的學習和培訓，了解最新的治療進展，為患者謀福利[17]。

當疾病比較特殊，患者自身病情復雜，超說明書用藥無法避免時，應權衡利弊，斟酌用藥。建立一個良好的用藥行為規(guī)范可以保障醫(yī)療的健康發(fā)展：①患者知情權：任何醫(yī)療決定都應建立在知情同意的基礎上。醫(yī)生告知病情后，對于醫(yī)療行為可能伴隨的風險、發(fā)生的幾率和危險結果預防的可能性，如超說明書用藥的毒副作用和用藥并發(fā)癥，患者也有知情的權利。醫(yī)生應告知患者可能出現(xiàn)的各種風險，讓患者簽署知情同意書[18]。②用藥原因：醫(yī)生對所選用的藥品應有深入細致的了解，保證患者有效治療的益處大于可能的風險。③完整記錄用藥：認真記錄用藥目的、療效及不良反應等，對用藥進行詳細分析，對病情變化記錄在案。④醫(yī)療團隊協(xié)作：PIVAS藥師和臨床藥師一起，攜手醫(yī)生和護士服務患者，建立起一個良好的系統(tǒng)，保證在發(fā)生不良事件時,能合理有效地進行處理[19]。

PIVAS的另一項工作是建立超說明書用藥數(shù)據(jù)庫，將本研究發(fā)現(xiàn)的超說明書用藥分為兩類，分別是治療指南、診療規(guī)范涉及的超說明書用藥和目前循證醫(yī)學不足的超說明書用藥。確定最終分類后，將此次統(tǒng)計的超說明書用藥類型分級錄入該數(shù)據(jù)庫，再次使用該藥會對患者進行跟蹤，監(jiān)測可能出現(xiàn)的不良反應，并在醫(yī)院內(nèi)部做好信息公開和評估工作。

PIVAS同時建立了超說明書用藥的應對流程，大醫(yī)通系統(tǒng)中出現(xiàn)用藥風險時會自動提示，在臨床藥師系統(tǒng)中顯示提示內(nèi)容，如用法用量、給藥途徑、給藥時間、配伍禁忌等，臨床藥師分別進行審核，對病歷進行分析后，就不合適處方及時與臨床醫(yī)生溝通，記錄患者的超說明書用藥情況，并做好應對措施，上報備案，在醫(yī)院內(nèi)部形成良好的監(jiān)督機制，做好藥品不良反應監(jiān)測[20]，對可能出現(xiàn)的情況制訂流程規(guī)范及相應的補救措施，此外，對合理的超說明書用藥行為組織院內(nèi)學習，通過建立醫(yī)院和浙江省超說明書使用治療指南，推動超說明書用藥的改進[21]。

4 小結

臨床治療用藥情況復雜，不合理的超說明書用藥會增加患者的治療風險，合理的超說明書用藥可以拯救患者生命，推動醫(yī)療進步與創(chuàng)新[22]。我院PIVAS藥師通過統(tǒng)計，建立了超說明書用藥數(shù)據(jù)庫，制定了PIVAS超說明書用藥的應對流程，對超說明書用藥進行分類，對合適的超說明書用藥予以沖配，對于情況不明的超說明書用藥，與臨床核對后，請教臨床藥師判斷是否可以沖配，核心宗旨在于保障患者用藥安全。

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