褚新穎，李立宇

（天津第四中心醫(yī)院呼吸科，天津300143）

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD）由于其越來(lái)越高的患病率和發(fā)病率已成為全球主要的健康問(wèn)題之一。COPD 是一種氣流受限呈進(jìn)行性進(jìn)展的疾病，且這種氣流受限是不完全可逆的，絕大多數(shù)人認(rèn)為COPD 以氣道、肺實(shí)質(zhì)以及肺血管的慢性炎癥反應(yīng)為特征。反復(fù)感染是加重氣道炎癥反應(yīng)過(guò)程的最重要原因之一，目前雖然COPD 患者氣道炎癥反應(yīng)的本質(zhì)尚不明確，但普遍認(rèn)為炎癥細(xì)胞及其細(xì)胞因子在其中起著重要作用［1］。多項(xiàng)研究報(bào)道顯示COPD 患者血清、痰、肺泡灌洗液（bronchial alveolar lavage fluids，BALF）中白介素均有明顯變化，能更直接地反映氣道炎癥的情況，是判斷COPD 氣道炎癥的一個(gè)較好指標(biāo)。現(xiàn)就白介素與COPD 的關(guān)系作一綜述，以期為COPD 的進(jìn)一步研究提供參考。

1 IL－8

IL－8是一種由氣道上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞 （alveolar macrophage，AM）、T 淋巴細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生的趨化因子，IL－8作為參與介導(dǎo)炎癥性氣道反應(yīng)的主要神經(jīng)遞質(zhì)，可以加速局部炎癥的發(fā)展，導(dǎo)致氣流阻塞和氣道結(jié)構(gòu)重構(gòu)，以及COPD 的發(fā)生發(fā)展，影響最終的發(fā)病率。IL－8影響COPD 的進(jìn)展主要是通過(guò)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，中性粒細(xì)胞在肺組織中大量招募聚集，增加氧自由基的釋放，增加氧化應(yīng)激在COPD 患者中作用的，從而使患者的氣道痙攣、阻塞，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，F(xiàn)EV1、FEV／FVC 等的肺功能指標(biāo)顯著惡化［2］。IL－8作為一類(lèi)炎癥因子，可以使肥大細(xì)胞在肺組織聚集，激活并且釋放組胺，而這類(lèi)組胺介導(dǎo)一種不依賴(lài)IgE的氣道高反應(yīng)性，引起支氣管痙攣、氣道阻塞［3］。而組胺氣管上皮細(xì)胞可促進(jìn)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 （GM－CSF）的生成，GM－CSF 能誘導(dǎo)IL－8，形成IL－8的反饋鏈，進(jìn)而使患者的肺功能進(jìn)一步下降［4］。此外，肺泡巨噬細(xì)胞和IL－8還存在自分泌環(huán)的活動(dòng)，促使其繼續(xù)產(chǎn)生IL－8。同時(shí)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF－α、IL－8，又在旁分泌的作用下通過(guò)各種細(xì)胞，如肺嗜中性粒細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的IL－8，形成 “瀑布效應(yīng)”［5－6］。IL－8還可激活嗜酸性粒細(xì)胞 （eosinophil，EOS）釋放嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白、主要基礎(chǔ)蛋白、嗜酸粒細(xì)胞過(guò)氧化物以及嗜酸粒細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)毒素。而這些物質(zhì)在體內(nèi)含量的升高均可增加氣道反應(yīng)性。相關(guān)研究證實(shí)EOS可以誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞IL－8基因表達(dá)，所生成的IL－8可以使EOS向炎癥部位遷移，從而大量的EOS激活，誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞生成大量IL－8，形成一個(gè)惡性的循環(huán)，進(jìn)而加重患者的病情。

李俊蘭［7］等對(duì)30例COPD 急性發(fā)作期患者血清進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)COPD 急性發(fā)作期 （AECOPD）患者細(xì)胞因子IL－8水平明顯高于正常。經(jīng)抗炎等綜合治療2～3周后臨床癥狀均緩解，IL－8水平有所降低，但治療后水平仍高于正常人。表明IL－8作為一種內(nèi)源性及多源性細(xì)胞因子，不僅參與了COPD 急性發(fā)作，而且貫穿于整個(gè)病程始終。更有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者的痰及BALF 中IL－8水平高于不吸煙者，吸煙量 （包年數(shù)）與支氣管肺泡灌洗液中的IL－8水平呈正相關(guān)［8］。

歷代中醫(yī)家認(rèn)為 “虛”是COPD 發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在條件，肺氣虛是本病發(fā)生的首要因素，且貫穿于疾病始終。張葵，劉良麗等［9］用煙熏并復(fù)合木瓜蛋白酶霧化吸入法復(fù)制COPD “肺氣虛證”大鼠模型，證明IL－8可作為COPD 肺氣虛證氣道炎癥的血清學(xué)指標(biāo)。

IL－8在COPD 炎癥發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用，其水平升高出現(xiàn)在彈性蛋白酶、氧化物升高之前，針對(duì)IL－8致炎作用環(huán)節(jié)有目的進(jìn)行干預(yù)，可能成為COPD 的治療靶點(diǎn)。盡管全身、持久地應(yīng)用IL－8阻滯劑對(duì)患者具有潛在危險(xiǎn)，但仍有深入研究的意義，以期闡明炎癥特殊方面的靶向治療［10］。

2 IL－6

IL－6是一種多功能細(xì)胞因子，是由活化的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞合成，具有多種生物學(xué)功能。IL－6的相對(duì)分子量是21 000～26 000，也是一種免疫調(diào)節(jié)因子，其由多糖與蛋白構(gòu)成，可直接參與炎癥損傷，是引起COPD 氣道炎癥的主要炎癥因子之一。作用機(jī)制為促進(jìn)T、B細(xì)胞成熟，介導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)。在炎癥和應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生時(shí)，IL－6可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生急性期蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)是急性反應(yīng)期合成的重要介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)IL－6可通過(guò)刺激體內(nèi)細(xì)胞的凋亡，抑制可溶性集落刺激因子增多，促使炎癥的發(fā)生。IL－6是指導(dǎo)治療的一個(gè)較好參考指標(biāo)，其在COPD 急性加重期早期診斷、預(yù)后病情、觀察臨床療效方面敏感、可靠。

IL－6作為一種促炎因子，在血漿中濃度與COPD 發(fā)生、發(fā)展及嚴(yán)重程度關(guān)系密切。有研究表明［11］，AECOPD 患者痰、血液及BALF 中的IL－6水平均明顯增加。Kuhn等［12］應(yīng)用IL－6轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)IL－6過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致肺泡腔擴(kuò)大，氣道上皮下纖維化，氣道壁增厚及氣管周?chē)鷨魏思?xì)胞浸潤(rùn)等氣道重塑現(xiàn)象，提示IL－6參與肺氣腫氣道重塑。其機(jī)制可能與IL－6誘導(dǎo)T 細(xì)胞釋放IL－17，導(dǎo)致炎癥加劇及氣道重塑有關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，IL－6可以增加膠原蛋白凝聚，抑制細(xì)胞外基質(zhì)分解、刺激成纖維細(xì)胞增殖，從而引起COPD 氣道纖維結(jié)締組織的形成和平滑肌增生，參與COPD 氣道重構(gòu)。在正常情況下，血漿中IL－6含量很低，當(dāng)其濃度增高時(shí)，可導(dǎo)致內(nèi)皮血管損傷，促進(jìn)免疫黏附及微血栓形成，并可抑制內(nèi)皮的修復(fù)，加劇血管受損，導(dǎo)致肺損傷，加劇肺功能惡化［13］。

蒙菁菁、鐘小寧［14］等采用煙熏法復(fù)制大鼠氣道炎癥的動(dòng)物模型，實(shí)驗(yàn)證明血清、BALF 以及香煙煙霧暴露組 （S1組）BALF中的IL－6濃度都高于對(duì)照組，說(shuō)明IL－6所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)不僅在局部氣道中發(fā)生，還引起了全身的炎癥反應(yīng)。從而也說(shuō)明了COPD 是一種全身系統(tǒng)性的炎癥疾病。IL－6、IL－8以不同的方式參與COPD 的發(fā)病，是COPD 氣道炎癥中的重要細(xì)胞因子，它們與其他因子構(gòu)成細(xì)胞因子網(wǎng)，相互作用，加速氣道炎癥發(fā)生、發(fā)展，進(jìn)而導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)的重塑和加重氣流阻塞。

3 IL－17

IL－17靶細(xì)胞廣泛，主要是CD4＋T 細(xì)胞產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，分泌IL－17由一類(lèi)不同于Th1和Th2的細(xì)胞亞群的T 細(xì)胞分泌，IL－17可激活轉(zhuǎn)錄因子NF－κB （nuclear factor kappa－B，NF－κB），誘導(dǎo)纖維母細(xì)胞產(chǎn)生IL－6。IL－17作為最近確認(rèn)的細(xì)胞因子，在COPD、肺炎支原體疾病以及哮喘等疾病中的作用機(jī)制尚在研究中。IL－17誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞在呼吸道的激活和募集，參與氣道炎癥，因此推測(cè)IL－17可能在COPD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。研究證實(shí)，IL－17通過(guò)誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生和釋放中性粒細(xì)胞活化因子間接發(fā)揮中性粒細(xì)胞活化作用，增加了細(xì)胞黏附分子1 （intercellular adhesion molecule－1，ICAM－1）表達(dá)，刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞或成纖維細(xì)胞產(chǎn)生IL－8、GM－CSF 和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）。當(dāng)其濃度增高時(shí)，可導(dǎo)致內(nèi)皮血管損傷，促進(jìn)免疫黏附及微血栓形成，并可抑制內(nèi)皮修復(fù)，加劇血管受損，導(dǎo)致肺損傷，使肺功能惡化，加重COPD 的發(fā)生和發(fā)展［15］。吳燈香、張湘燕［16］研究發(fā)現(xiàn)COPD 急性加重期吸煙組血清IL－17的濃度比非吸煙組高，說(shuō)明吸煙可能通過(guò)影響IL－17濃度變化促進(jìn)氣道炎癥的形成，檢測(cè)IL－17可評(píng)估COPD 病情發(fā)展，指導(dǎo)臨床治療。目前有關(guān)IL－17在COPD 發(fā)病中作用機(jī)制的探討多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床實(shí)驗(yàn)依據(jù)相對(duì)較少。

4 IL－18

IL－18是一個(gè)多向性促炎癥因子和重要的免疫調(diào)節(jié)因子。吸煙是引起COPD 的重要原因，也是促使IL－18升高的一個(gè)獨(dú)立因素。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者痰中的IL－18水平要明顯高于非COPD 者。病理學(xué)研究表明，COPD 患者的氣道壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)主要為CD8＋淋巴細(xì)胞，而外周血中的CD8＋淋巴細(xì)胞和CD4＋淋巴細(xì)胞是IL－18的重要的來(lái)源，CD8＋淋巴細(xì)胞合成IL－18并將其儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)。CD4＋細(xì)胞一旦被激活，就會(huì)釋放一系列具有趨化作用的細(xì)胞因子，使EOS 在COPD 呼吸道中募集。有報(bào)道顯示，COPD 患者的支氣管黏膜中急性加重期EOS數(shù)目比穩(wěn)定期高近30倍，而EOS又可以產(chǎn)生IL－18。實(shí)驗(yàn)測(cè)定COPD 患者外周血和痰中IL－18水平的變化，證明IL－18參與了COPD 慢性氣道炎癥反應(yīng)的發(fā)生［17］。

5 IL－13

IL－13是由CD4＋細(xì)胞分泌的一種多效能的細(xì)胞因子，其能增加大鼠肺容積，促進(jìn)氣道黏液分泌，誘導(dǎo)氣道炎癥，參與COPD 發(fā)生與發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，IL－13與氣道阻塞及氣道高反應(yīng)性有關(guān)。趨化單核細(xì)胞、協(xié)同抗IgM 活化B細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)和上調(diào)B細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體 （major histocompatibility complex，MHC）II類(lèi)抗原、CD23及CD72的表達(dá)是IL－13的主要生物學(xué)活性；同時(shí)還可誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞 （LGL）產(chǎn)生干擾素－γ （interferon，IFN－γ）。此外，IL－13還與機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)，其參與了多種肺部病變的發(fā)生發(fā)展，COPD 患者血清中的IL－13水平均較正常人高，因此推測(cè)血清中的IL－13可能與COPD 患者氣道高反應(yīng)性的發(fā)生有關(guān)［18］，不僅在COPD 急性期升高，其在緩解期也明顯高于正常，說(shuō)明緩解期氣道炎癥仍需治療，IL－13參與COPD 炎癥全過(guò)程，推測(cè)IL－13與COPD 的發(fā)病有關(guān)［19］。

6 IL－10

IL－10一方面可抑制炎性細(xì)胞的活化，另一方面抑制促炎性細(xì)胞因子的合成和分泌，是一種多效性細(xì)胞。金屬蛋白酶在COPD 肺氣腫發(fā)病機(jī)制中起重要作用，而IL－10可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性，還可以促進(jìn)金屬蛋白酶抑制劑釋放，基于以上特性，推測(cè)其在COPD 氣道炎癥和肺氣腫發(fā)病機(jī)制中起重要作用［20］。張曉軍，何韶衡等［21］研究老年人COPD 患者外周血中IL－10水平結(jié)果與S.Takanashi的研究有異，各組COPD 患者IL－10升高?？紤]的原因可能為：COPD 急性期，T 細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等分泌IL－10增多，而緩解期下降。目前的研究血清IL－10水平在哮喘和COPD 中的變化存在爭(zhēng)議，Hemon研究表明，哮喘的發(fā)生及嚴(yán)重程度與IL－10水平的變化呈負(fù)性相關(guān)；但曹巖等的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示哮喘無(wú)論在急性發(fā)作期與緩解期IL－10水平均明顯升高，張健全［22］研究卻發(fā)現(xiàn)COPD 血清IL－10水平與正常對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；郝璐、崔麗英則認(rèn)為COPD 急性加重期血清IL－10水平較對(duì)照組下降，而且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前尚未形成統(tǒng)一定論。

7 其它IL－19、IL－20參與COPD 發(fā)病全過(guò)程

IL－19、IL－20可作為評(píng)價(jià)COPD 的一項(xiàng)重要指標(biāo)［23］，但其具體的作用機(jī)制還有待于基礎(chǔ)研究的突破。IL－22與IL－10有23%同源性。有研究證明，急性加重期COPD 患者隨著病情進(jìn)展IL－22的水平也逐漸提高，究其原因可能與COPD 患者氣道長(zhǎng)期有細(xì)菌的定植有關(guān)，且在急性加重期，炎癥細(xì)胞激活擴(kuò)增，炎癥因子大量釋放［24－25］。目前，關(guān)于IL－23／IL－17通路存在正反饋?zhàn)饔靡苍谘芯慨?dāng)中，反饋通路的存在可能是COPD 患者氣道炎癥持續(xù)并難以治療的原因，抑制IL－23／IL－17通路可能為臨床工作者提供一種新的治療選擇。IL－17與IL－23抑制劑會(huì)有效地抑制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；IL－17與IL－23抑制劑在治療慢性炎癥的臨床研究目前在進(jìn)行中［26］。

綜上，COPD 的主要病理基礎(chǔ)為氣道炎癥反應(yīng)，尤其是以小氣道非特異性慢性炎癥為特點(diǎn)。慢性炎癥的長(zhǎng)期存在可以導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)的重塑和進(jìn)行性的氣流阻塞，致使患者病情不斷惡化。由于COPD 患者大多伴有中、重度的肺功能障礙，難以接受有創(chuàng)性的檢查，而炎癥介質(zhì)的變化是急性期的重要標(biāo)志［27］，檢測(cè)各種炎性介質(zhì)的表達(dá)在評(píng)估病情方面將發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)。白介素水平的變化，可作為COPD 診斷和療效判斷的一個(gè)有效指標(biāo)，對(duì)指導(dǎo)臨床治療有重要意義，對(duì)尋找新的治療靶點(diǎn)有新的導(dǎo)向作用。

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